Una prova di Pembrolizumab e metformina contro Pembrolizumab da solo nel melanoma avanzato

Criterio di inclusione:

• Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per il processo.
• Avere un melanoma non resecabile (stadio III) o avanzato (stadio IV).
• Avere almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato
• Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1. I pazienti senza malattia misurabile possono essere inclusi nello studio previa discussione con lo sponsor, dato che l'endpoint primario dello studio è il Ki-67 di TIL (citometria a flusso)
• Avere una malattia biopsiabile. Essere disposti a fornire tessuto da una biopsia appena ottenuta di una lesione tumorale. Per neo-ottenuto si intende un campione ottenuto fino a 30 giorni prima dell'inizio del trattamento il Giorno 1.
• I pazienti possono aver ricevuto una precedente terapia adiuvante con inibitori anti-PD-1, anti-CTLA-4 o BRAF/MEK.
• I pazienti possono essere naïve al trattamento immunoterapico nell'impostazione avanzata o possono essere in terapia anti-PD-1 con SD o PR per almeno 12 settimane. I pazienti possono aver ricevuto ipilimumab più nivolumab nel setting metastatico con SD o PR per almeno 12 settimane in terapia di mantenimento con anti-PD1.
• Avere un performance status di 0, 1 o 2 sulla scala delle prestazioni ECOG.
• Avere un valore basale di HbA1c ≤ 6,4.

• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi. Tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento.

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500 /mcL
  2. Piastrine ≥100.000/mcL
  3. Emoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L senza trasfusione o dipendenza da EPO (entro 7 giorni dalla valutazione)
  4. Creatinina sierica OPPURE Misurata o calcolataa clearance della creatinina ≤1,5 ​​X limite superiore della norma (ULN) (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl ≥60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale)
  5. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN O Bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
  6. AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche
  7. Albumina >2,5 mg/dL
  8. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti; Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• I pazienti devono essere liberi da metastasi cerebrali attive mediante scansioni TC/MRI con mezzo di contrasto entro 2 settimane prima dell'inizio dei farmaci in studio. Se noto per avere precedenti metastasi cerebrali, non deve avere evidenza di malattia cerebrale attiva (ingrandimento e/o lesioni sintomatiche) alla valutazione MRI entro 4 settimane dal trattamento SRS o WBRT.
• I pazienti che hanno ricevuto radiazioni possono essere arruolati se il medico curante determina che si sono ripresi dalle radiazioni e non stanno vivendo eventi avversi clinicamente significativi correlati alle radiazioni.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni dal momento della registrazione.
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

Criteri di esclusione:

• Ha una diagnosi corrente confermata di diabete di tipo 1 o diabete di tipo 2 che è stato diagnosticato da un HbA1c ≥6,5 o è in terapia con farmaci ipoglicemizzanti (insulina, metformina, ecc.). I pazienti con uno screening HbA1c 6,5-7,0 possono essere inclusi dopo discussione con il ricercatore principale. Saranno esclusi i pazienti attualmente in metformina.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
• Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio (questo esclude i pazienti trattati con anti-PD1) o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti agli agenti somministrato più di 4 settimane prima.
• - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza. Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio. Se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno due settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (es. tiroxina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia antibiotica sistemica EV.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
• Ha una storia nota di o è positivo per l'epatite B (antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (viene rilevato l'RNA del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo]). Nota: senza anamnesi nota, il test deve essere eseguito solo in caso di sospetto clinico di epatite B o C.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.