En prövning av Pembrolizumab och Metformin kontra Pembrolizumab ensam vid avancerad melanom

Inklusionskriterier:

• Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke till rättegången.
• Har opererbart (stadium III) eller framskridet (stadium IV) melanom.
• Var 18 år eller äldre på dagen för undertecknande av informerat samtycke
• Har mätbar sjukdom baserat på RECIST 1.1. Patienter utan mätbar sjukdom kan inkluderas i studien efter diskussion med sponsorn, med tanke på att studiens primära effektmått är Ki-67 av TIL (flödescytometri)
• Har biopsierbar sjukdom. Var villig att tillhandahålla vävnad från en nyligen erhållen biopsi av en tumörskada. Nyinhämtat definieras som ett prov som tagits upp till 30 dagar före behandlingsstart på dag 1.
• Patienter kan ha fått tidigare adjuvansbehandling med anti-PD-1-, anti-CTLA-4- eller BRAF/MEK-hämmare.
• Patienter kan vara naiva med immunterapi i den avancerade miljön eller kan vara på anti-PD-1-behandling med SD eller PR i minst 12 veckor. Patienter kan ha fått ipilimumab plus nivolumab i metastaserande miljö med SD eller PR i minst 12 veckor på underhållsanti-PD1.
• Ha en prestandastatus på 0, 1 eller 2 på ECOG Performance Scale.
• Ha en baslinje HbA1c ≤ 6,4.

• Visa adekvat organfunktion. Alla screeninglabb bör utföras inom 14 dagar efter att behandlingen påbörjats.

  1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1 500 /mcL
  2. Trombocyter ≥100 000 / mcL
  3. Hemoglobin ≥9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L utan transfusion eller EPO-beroende (inom 7 dagar efter bedömning)
  4. Serumkreatinin ELLER Uppmätt eller beräknat kreatininclearance ≤1,5 ​​X övre normalgräns (ULN) (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl ≥60 mL/min för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN)
  5. Totalt bilirubin i serum ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkt bilirubin ≤ ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN
  6. AST (SGOT) och ALAT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN för försökspersoner med levermetastaser
  7. Albumin >2,5 mg/dL
  8. International Normalized Ratio (INR) eller Protrombin Time (PT) ≤1,5 ​​X ULN om inte patienten får antikoagulantiabehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia; Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
• Patienterna måste vara fria från aktiva hjärnmetastaser genom kontrastförstärkta CT/MRI-skanningar inom 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjas. Om känd för att ha tidigare hjärnmetastaser, får inte ha tecken på aktiv (förstorande och/eller symtomatisk lesioner) hjärnsjukdom vid MRT-utvärdering inom 4 veckor från SRS- eller WBRT-behandling.
• Patienter som har fått strålning kan inskrivas om den behandlande läkaren fastställer att de har återhämtat sig från strålningen och inte upplever strålningsrelaterade kliniskt signifikanta biverkningar.
• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar från registreringstillfället.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång i 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering. Fertila personer är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år.
• Manliga försökspersoner bör gå med på att använda en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin.

Exklusions kriterier:

• Har en för närvarande bekräftad diagnos av typ 1-diabetes eller typ 2-diabetes som har diagnostiserats med ett HbA1c ≥6,5, eller står på något hypoglykemiskt läkemedel (insulin, metformin, etc). Patienter med screening HbA1c 6,5-7,0 kan inkluderas efter diskussion med huvudprövare. Patienter som för närvarande tar metformin kommer att uteslutas.
• Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Överkänslighet mot pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen.
• Har tidigare haft en monoklonal anti-cancerantikropp (mAb) inom 4 veckor före studiedag 1 (detta utesluter patienter på anti-PD1) eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel administrerat mer än 4 veckor tidigare.
• Har tidigare haft kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel. Obs: Försökspersoner med ≤ grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien. Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer.
• Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst två veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återvänt till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxine eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk IV antibiotikabehandling.
• har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).
• Har en känd historia av eller är positiv för hepatit B (hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller hepatit C (hepatit C virus [HCV] RNA [kvalitativ] detekteras). Obs: Utan känd historia behöver testning endast utföras om det finns klinisk misstanke om hepatit B eller C.
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi. Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.