Próba pembrolizumabu i metforminy w porównaniu z samym pembrolizumabem w zaawansowanym czerniaku

Kryteria przyjęcia:

• Bądź chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie.
• Mieć nieoperacyjnego (stadium III) lub zaawansowanego (stadium IV) czerniaka.
• Mieć ukończone 18 lat lub więcej w dniu podpisania świadomej zgody
• Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1. Pacjenci bez mierzalnej choroby mogą zostać włączeni do badania po omówieniu ze Sponsorem, biorąc pod uwagę, że pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest Ki-67 TIL (cytometria przepływowa)
• Mieć chorobę dającą się biopsować. Bądź chętny do dostarczenia tkanki z nowo uzyskanej biopsji zmiany nowotworowej. Nowo pobrane jest definiowane jako próbka pobrana do 30 dni przed rozpoczęciem leczenia w dniu 1.
• Pacjenci mogli otrzymać wcześniej leczenie uzupełniające inhibitorami anty-PD-1, anty-CTLA-4 lub BRAF/MEK.
• Pacjenci mogą nie być wcześniej leczeni immunoterapią w zaawansowanym stadium lub mogą być leczeni anty-PD-1 z SD lub PR przez co najmniej 12 tygodni. Pacjenci mogli otrzymywać ipilimumab w połączeniu z niwolumabem w przypadku przerzutów z SD lub PR przez co najmniej 12 tygodni na podtrzymującej anty-PD1.
• Mieć stan sprawności 0, 1 lub 2 w skali sprawności ECOG.
• Wyjściowe HbA1c ≤ 6,4.

• Wykazać odpowiednią funkcję narządów. Wszystkie badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia.

  1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/ml
  2. Płytki krwi ≥100 000/ml
  3. Hemoglobina ≥9 g/dl lub ≥5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od EPO (w ciągu 7 dni od oceny)
  4. Stężenie kreatyniny w surowicy LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl ≥60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce)
  5. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 X ULN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN
  6. AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 X GGN LUB ≤ 5 X GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
  7. Albumina >2,5 mg/dl
  8. międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​X ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów; Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Pacjenci muszą być wolni od aktywnych przerzutów do mózgu za pomocą skanów CT/MRI ze wzmocnieniem kontrastowym w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanych leków. Jeśli wiadomo, że miał wcześniejsze przerzuty do mózgu, nie może wykazywać oznak aktywnej (powiększającej się i/lub objawowej zmiany) choroby mózgu w ocenie MRI w ciągu 4 tygodni od leczenia SRS lub WBRT.
• Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię, mogą zostać włączeni do badania, jeśli lekarz prowadzący stwierdzi, że wyzdrowiali po radioterapii i nie doświadczają klinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych związanych z radioterapią.
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni od momentu rejestracji.
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej w trakcie trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.

Kryteria wyłączenia:

• Ma obecnie potwierdzone rozpoznanie cukrzycy typu 1 lub cukrzycy typu 2, którą zdiagnozowano na podstawie HbA1c ≥6,5, lub przyjmuje jakiekolwiek leki hipoglikemizujące (insulina, metformina itp.). Pacjenci z przesiewowym HbA1c 6,5-7,0 mogą zostać włączeni po omówieniu z głównym badaczem. Pacjenci obecnie przyjmujący metforminę zostaną wykluczeni.
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
• Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania (z wyłączeniem pacjentów przyjmujących anty-PD1) lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podany ponad 4 tygodnie wcześniej.
• Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem. Uwaga: Osoby z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania. Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.
• Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Osoby z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów na progresję w badaniach obrazowych przez co najmniej dwa tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększenie mózgu przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą ogólnoustrojowej antybiotykoterapii dożylnej.
• Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
• Ma znaną historię zapalenia wątroby typu B lub ma pozytywny wynik na zapalenie wątroby typu B (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (wykryto RNA wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo]). Uwaga: Bez znanej historii badania należy wykonać tylko wtedy, gdy istnieje kliniczne podejrzenie zapalenia wątroby typu B lub C.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.