Eine Studie mit Pembrolizumab und Metformin im Vergleich zu Pembrolizumab allein bei fortgeschrittenem Melanom

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
• Nicht resezierbares (Stadium III) oder fortgeschrittenes (Stadium IV) Melanom haben.
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein
• Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben. Patienten ohne messbare Erkrankung können nach Rücksprache mit dem Sponsor in die Studie aufgenommen werden, da der primäre Endpunkt der Studie Ki-67 von TIL (Durchflusszytometrie) ist.
• Haben Sie eine biopsierbare Krankheit. Seien Sie bereit, Gewebe aus einer neu erhaltenen Biopsie einer Tumorläsion bereitzustellen. Neu erhalten ist definiert als eine Probe, die bis zu 30 Tage vor Beginn der Behandlung an Tag 1 entnommen wurde.
• Die Patienten haben möglicherweise zuvor eine adjuvante Therapie mit Anti-PD-1-, Anti-CTLA-4- oder BRAF/MEK-Inhibitoren erhalten.
• Die Patienten können im fortgeschrittenen Setting immuntherapie-naiv sein oder mindestens 12 Wochen lang eine Anti-PD-1-Therapie mit SD oder PR erhalten. Die Patienten haben möglicherweise Ipilimumab plus Nivolumab im metastasierten Setting mit SD oder PR für mindestens 12 Wochen als Anti-PD1-Erhaltungstherapie erhalten.
• Einen Leistungsstatus von 0, 1 oder 2 auf der ECOG-Leistungsskala haben.
• einen HbA1c-Ausgangswert von ≤ 6,4 haben.

• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion. Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 /μl
  2. Blutplättchen ≥100.000 / μl
  3. Hämoglobin ≥9 g/dl oder ≥5,6 mmol/l ohne Transfusions- oder EPO-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach Beurteilung)
  4. Serumkreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl ≥ 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN der Einrichtung verwendet werden)
  5. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN
  6. AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
  7. Albumin >2,5 mg/dl
  8. International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 X ULN, es sei denn, das Subjekt erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt; Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• Die Patienten müssen innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation durch kontrastverstärkte CT/MRT-Scans frei von aktiven Hirnmetastasen sein. Wenn bekannt ist, dass sie frühere Hirnmetastasen hatten, dürfen sie innerhalb von 4 Wochen nach der SRS- oder WBRT-Behandlung keine Anzeichen einer aktiven (vergrößernden und/oder symptomatischen Läsionen) Hirnerkrankung bei der MRT-Untersuchung haben.
• Patienten, die eine Bestrahlung erhalten haben, können aufgenommen werden, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass sie sich von der Bestrahlung erholt haben und keine strahlenbedingten klinisch signifikanten unerwünschten Ereignisse erfahren.
• Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen ab dem Zeitpunkt der Registrierung einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
• Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Hat eine aktuelle bestätigte Diagnose von Typ-1-Diabetes oder Typ-2-Diabetes, die durch einen HbA1c ≥ 6,5 diagnostiziert wurde, oder nimmt hypoglykämische Medikamente ein (Insulin, Metformin usw.). Patienten mit einem Screening-HbA1c von 6,5-7,0 können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt eingeschlossen werden. Patienten, die derzeit Metformin einnehmen, werden ausgeschlossen.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).
• Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 (dies schließt Patienten mit Anti-PD1 aus) oder wer hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von Nebenwirkungen aufgrund von Wirkstoffen vor mehr als 4 Wochen verabreicht.
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie erhalten oder sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn). Hinweis: Patienten mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren. Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens zwei Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische IV-Antibiotikatherapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von oder ist positiv für Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (Hepatitis-C-Virus [HCV]-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen). Hinweis: Ohne bekannte Anamnese muss ein Test nur durchgeführt werden, wenn ein klinischer Verdacht auf Hepatitis B oder C besteht.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.