Pembrolitsumabin ja metformiinin koe versus pembrolitsumabi yksinään pitkälle edenneessä melanoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

• Ole valmis ja pysty antamaan kirjallinen tietoinen suostumus oikeudenkäyntiä varten.
• Sinulla on ei-leikkauskelvollinen (vaihe III) tai pitkälle edennyt (vaihe IV) melanooma.
• Ole vähintään 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä
• Sinulla on mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n perusteella. Potilaat, joilla ei ole mitattavissa olevaa sairautta, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, kun asiasta on keskusteltu sponsorin kanssa, koska tutkimuksen ensisijainen päätepiste on TIL:n Ki-67 (virtaussytometria).
• Sinulla on biopsiakäytettävä sairaus. Ole valmis tarjoamaan kudosta äskettäin saadusta kasvainleesion biopsiasta. Äskettäin saatu näyte määritellään näytteeksi, joka on otettu enintään 30 päivää ennen hoidon aloittamista päivänä 1.
• Potilaat ovat saattaneet saada aiemmin adjuvanttihoitoa anti-PD-1-, anti-CTLA-4- tai BRAF/MEK-estäjillä.
• Potilaat voivat olla aiemmin saaneet immunoterapiaa pitkälle edenneessä ympäristössä tai he voivat saada anti-PD-1-hoitoa SD- tai PR-hoidolla vähintään 12 viikon ajan. Potilaat ovat saattaneet saada ipilimumabia ja nivolumabia metastasoituneiden SD- tai PR-hoitojen yhteydessä vähintään 12 viikon ajan anti-PD1-ylläpitohoitona.
• Suorituskyvyn tila on 0, 1 tai 2 ECOG-suorituskykyasteikolla.
• Perustason HbA1c ≤ 6,4.

• Osoita elinten riittävää toimintaa. Kaikki seulontalaboratoriot tulee suorittaa 14 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.

  1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1 500 /mcL
  2. Verihiutaleet ≥100 000 / mcl
  3. Hemoglobiini ≥9 g/dl tai ≥5,6 mmol/l ilman verensiirtoa tai EPO-riippuvuutta (7 päivän sisällä arvioinnista)
  4. Seerumin kreatiniini TAI Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≤ 1,5 X normaalin yläraja (ULN) (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta ≥ 60 ml/min henkilölle, jonka kreatiniinitaso on > 1,5 X laitoksen ULN-arvoa)
  5. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 ULN
  6. AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN TAI ≤ 5 X ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja
  7. Albumiini > 2,5 mg/dl
  8. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤1,5 ​​X ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella; Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, ellei kohde saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella
• Potilailla ei saa olla aktiivisia aivometastaaseja varjoaineella tehostetuilla CT/MRI-skannauksilla 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista. Jos tiedetään, että hänellä on aiempia etäpesäkkeitä aivoissa, hänellä ei saa olla näyttöä aktiivisesta (laajentuvasta ja/tai oireellisesta) aivosairaudesta magneettikuvauksessa 4 viikon kuluessa SRS- tai WBRT-hoidosta.
• Säteilyä saaneet potilaat voidaan ottaa mukaan, jos hoitava lääkäri toteaa, että he ovat toipuneet säteilystä eikä heillä ole säteilyyn liittyviä kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla tulee olla negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ilmoittautumisesta.
• Hedelmällisessä iässä olevalla naisella tulee olla negatiivinen virtsan tai seerumin raskaus 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen saamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
• Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden tulee olla valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevia ovat henkilöt, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli vuoden.
• Miespuolisten koehenkilöiden tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta alkaen 120 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Hänellä on tällä hetkellä vahvistettu diagnoosi tyypin 1 diabeteksesta tai tyypin 2 diabeteksesta, jonka HbA1c on ≥ 6,5, tai hän käyttää mitä tahansa hypoglykeemistä lääkettä (insuliini, metformiini jne.). Potilaita, joiden seulonta HbA1c on 6,5–7,0, voidaan ottaa mukaan päätutkijan kanssa keskusteltuaan. Potilaat, jotka tällä hetkellä käyttävät metformiinia, suljetaan pois.
• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoitoannosta.
• Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis).
• Yliherkkyys pembrolitsumabille tai jollekin sen apuaineelle.
• Hänellä on ollut syövän vastainen monoklonaalinen vasta-aine (mAb) 4 viikon aikana ennen tutkimuspäivää 1 (tämä ei sisällä potilaita, joilla on anti-PD1) tai joka ei ole toipunut (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) aineista johtuvista haittatapahtumista annettu yli 4 viikkoa aikaisemmin.
• Hän on saanut aikaisempaa kemoterapiaa, kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa tai sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) aiemmin annetusta lääkkeestä johtuvista haittatapahtumista. Huomautus: Koehenkilöt, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tähän kriteeriin ja voivat olla oikeutettuja tutkimukseen. Jos koehenkilölle tehtiin suuri leikkaus, hänen on oltava toipunut riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen aiheuttamista komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.
• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä tai ihon okasolusyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa tai in situ kohdunkaulan syöpä.
• Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään kaksi viikkoa ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusista tai laajentuneista aivoista. etäpesäkkeitä, eivätkä he käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen koehoitoa. Tämä poikkeus ei sisällä karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta.
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja tai nykyinen keuhkotulehdus.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä IV antibioottihoitoa.
• hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
• Hänellä on tunnettu historia ihmisen immuunikatoviruksesta (HIV) (HIV 1/2 -vasta-aineet).
• Hänellä on tiedossa tai on positiivinen hepatiitti B (hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiivinen) tai hepatiitti C (hepatiitti C -viruksen [HCV] RNA [laadullinen] on havaittu). Huomautus: Jos historiaa ei tiedetä, testit on suoritettava vain, jos kliinisesti epäillään B- tai C-hepatiittia.
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta. Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.