不可切除结直肠癌肝转移患者的治疗反应评估可行性研究 (TRICOMA)

临床研究 基于通过微创技术获得的显微组织分析，评估不可切除的结直肠肝转移患者的肿瘤治疗反应。

背景 丹麦结直肠癌 (CRC) 的发病率为 4.200 例，患病率约为 30.000。 五分之一的患者会出现同时性肝转移 (CRC-LM)，而同样数量的患者会在病程中发展为异时性 CRC-LM。

手术是治疗 CRC-LM 的基石，通常与化疗联合使用。 没有比较手术与单独化疗的随机研究，但数据表明，与单独手术相比，手术联合化疗在无进展生存期方面有早期优势，尽管这可能不会转化为总体生存获益。 接受肝切除术治疗的患者的 5 年生存率约为 40%，在选定系列中甚至更高。 临床系列表明，四分之一的 CRC-LM 患者可以切除，而少数基于人群的研究报告切除率低至 4%。 为了改善丹麦癌症患者的整体治疗，丹麦卫生和药物管理局推出了一系列国家综合癌症途径（“Kræftpakker”）。 2008 年底发布了 CRC-LM 途径，以减少处理时间（例如 更快的诊断和更快的治疗开始），以及在所有 CRC-LM 患者中强制使用多学科团队会议 (MDT) 评估。 因此，丹麦的所有 CRC-LM 患者都必须在治疗这些患者的四个区域中心（奥尔堡、奥胡斯、欧登塞或哥本哈根）之一的 MDT 进行评估。 然而，丹麦南部地区关于胃食管癌和胰腺癌的流行病学研究清楚地表明，大量患者没有得到任何积极的治疗和/或甚至没有在区域 MDT 中进行介绍和评估。 这也适用于 CRC-LM 患者，这可以解释基于人群的研究和基于临床的研究之间报告的治疗率的一些差异。

当 CRC-LM 患者接受区域 MDT 评估时，他们将根据 MR/CT 扫描和合并症和体能状态评估分为五组：

1. 可切除肝转移患者
2. 有潜在可切除肝转移的患者。 这些患者需要“降期”才能接受切除术
3. 不可切除的肝转移患者。
4. 播散性肝外疾病患者
5. 不适合手术和化疗的患者

第 1-4 组患者将在不同环境中接受化疗。 2、3、4组患者化疗后的再评估对于这些患者的下一步治疗至关重要：是继续化疗、停止化疗还是换一种化疗方案？ 不幸的是，这种重新评估是不确定的，甚至是错误的，这可能会对患者的情况产生重大的负面影响。 一般来说，CRC-LM（与许多其他癌症疾病一样）化疗研究的主要问题是治疗反应的客观评估，以及不同治疗策略的效果。 在全球范围内，该评估基于非侵入性成像和替代标记，如 RECIST 1.1 标准（例如 肿瘤直径的测量。 完全放射学反应（例如 在接受现代化疗方案治疗的局部晚期或转移性 CRC 患者中，有 4-6% 的患者观察到没有疾病的视觉证据），而 5-38% 的患者在接受化疗后肝脏中出现一个或多个消失的病灶。 然而，这些消失的病灶中低至 20% 的完全病理反应强调了影像学问题。 CT 扫描中完全钙化的存在可能表明有反应，但并不意味着恶性肿瘤已绝育。 因此，建议切除钙化病灶和消失的病灶区域，但基于治疗影像学时，这一策略可能会被证明是困难的。 在反应量表的另一端，据估计，多达 15% 的患者会在全身治疗期间出现进展，并且在重新评估扫描期间也必须解决这个问题。 因此，一长串问题与 CRC-LM 患者治疗反应的客观评估有关。

目前，评估这种反应的最佳方法是详细的术中超声 (IOUS) 映射以及治疗前后转移灶的组织学比较。 显然，这种方法将面临伦理和实际问题，但使用具有微创、治疗前基准标记的装置，然后在治疗前后对标记的病变进行腹腔镜活检可能是迈向可靠（例如 组织学控制）重新评估这些患者。 此外，这种方法可以估计化学疗法对正常肝组织的潜在破坏作用。

假设

临床研究部分的假设是我们将能够设计出一种微创、安全和组织学可控的设置，用于评估最初不可切除的 CRC-LM 患者化疗后的治疗效果。

临床研究的目的是设计和测试一种新的微创装置，用于评估最初不可切除的 CRC-LM 患者化疗后的治疗效果。

更具体地说，临床研究将解决以下问题：

1. 执行腹腔镜超声 (LUS) 引导标记 CRC-LM 在技术上是否可行？
2. 执行 CRC-LM 的 LUS 引导标记是否安全？
3. 是否有可能在常规非侵入性成像和化疗后的 LUS 期间找到标记？
4. 是否有可能在化疗后获得标记组织的代表性腹腔镜 (LAP) 标本/活检？
5. 是否可以通过 LAP 检查和 LUS 评估来监测治疗反应？
6. 是否可以根据获得的活检/标本监测组织学反应？
7. 成像反应有多好（例如 RECIST) 与组织学反应相关？
8. 比较化疗前非肿瘤性肝活检与化疗后非肿瘤性肝活检时，化疗方案对非肿瘤性肝有哪些副作用？

临床研究的方法和设计 临床研究将仅包括第 3 组中的 CRC-LM 患者（参见伦理和上文）。 主要研究之前将进行试点研究，主要关注目标 a) 到 d)。 这些端点仅仅是对 LUS 引导标记技术的技术可行性和安全性的观察，以及对获得的活检的评估（+/- 足以进行病理分析）。 试点研究包括 8 名患者。 在进行主要研究之前，对 6 名没有并发症的患者进行成功标记、重复活检和完整的初级和次级评估（包括组织学评估）被认为是必要的。

主要研究将包括 30 名完成两项组织学评估的患者（包括来自试点研究的 8 名患者）。 没有可用数据支持计算回答问题 e) - h) 所需的患者人数。 因此，纳入患者的数量是基于建立可靠的微创技术所需的人数估计值与评估治疗反应所需的估计最少肝脏活检数量以​​及化疗对非肿瘤肝组织的影响相平衡的.

患者纳入 所有诊断为 CRC-LM 的患者都在每周两次的区域 MDT 上进行评估。 第 3 组中患有不可切除的 CRC-LM（基于治疗前成像）的患者被要求纳入研究。 CRC 在南丹麦地区的发病率约为 1100 人。 每年大约有 400 名患者出现 CRC-LM，并且至少有 200 名患者属于第 3-5 组。 这些患者中有很大一部分将成为这项研究的候选人。

腹腔镜检查、LUS、标测和标记 在开始姑息性化疗之前，这些患者将在全身麻醉下接受腹腔镜检查 (LAP) 和腹腔镜超声检查 (LUS)，并详细标测所有转移病灶（大小/病灶/节段，+/- 浅表） . 在此过程中，对两个转移灶（最好在左肝叶，第 2 或第 3 段）进行活检，然后进行 LUS 引导的基准标记。 此外，为了能够在化疗前评估非转移性肝脏的外观，将获得来自非转移性肝脏的另一次肝脏活组织检查。 这种活组织检查将有助于作为“基线”，将与治疗后的非肿瘤活组织检查进行比较。 在研究期间，将根据不可切除的 CRC-LM 患者的姑息性化疗的正常标准对所有患者进行治疗和监测（血液样本、CT/MR 扫描）。 因此，除了围手术期入院外，欧登塞大学医院肿瘤科还对患者进行监测和治疗。

经过两个月的标准姑息性化疗和标准 CT/MR 随访（RECIST 和形态学评估 (16)），进行第二次 LAP/LUS，对两个明显的病灶进行腹腔镜活检，同时对非肿瘤性肝脏进行另一次活检。 为了进一步优化未来的微创设置，将尝试对标记的转移进行经皮超声引导活检。 LAP/LUS 将在如上所述后立即进行，以确保安全和充分的标本回收。

活组织检查和切除标本的评估 在试点研究期间，如果可能，患者也根据化疗方案进行细分。 该细分包括 KRAS 突变体 (KRASm) 和 KRAS 野生型 (KRASwt) 患者，以评估基于贝伐珠单抗/西妥昔单抗的治疗方案的效果。 有几种方法可以评估肝转移瘤对化疗的组织学反应（见下文 A 点）。 此外，评估化疗对非肿瘤肝组织（例如肝组织）的潜在负面影响。 肝窦阻塞综合征 (SOS) 和化疗相关脂肪性肝炎 (CASH) 具有临床相关性（见下文 B 点）。

A) 肝转移瘤治疗前和治疗后活检分析

1. 肿瘤消退分级 (TRG)。 该评分系统将用于评估化疗对肝转移活检的组织学影响。 坏死的类型也将被记录。 如果坏死是“梗塞样”或“粘蛋白样”类型 (ILN)，则还会为这些病例分配改良的 TRG (mTRG) 等级。 简而言之，通常的坏死 (UN) 将被视为缺乏反应的指示，而梗塞样坏死 (ILN) 将被视为纤维化，即对化疗反应的指示。
2. 如果 TNI 明显存在于活组织检查中，将使用在肿瘤-正常肝组织界面 (TNI) 处测量的肿瘤厚度。 当应用于已切除的转移瘤时，该方法已被验证为已切除 CRC-LM 患者治疗反应和生存结果的预后因素。

B：来自非肿瘤性肝实质的治疗前和治疗后活组织检查的分析将评估这些活组织检查是否存在 CASH 和 SOS。