Evaluering av behandlingsrespons hos pasienter med ikke-opererbare kolorektale levermetastaser En mulighetsstudie (TRICOMA)

Klinisk studie Evaluering av onkologisk behandlingsrespons hos pasienter med ikke-resekterbare kolorektale levermetastaser basert på mikroskopiske vevsanalyser oppnådd ved minimal invasiv teknikk.

Bakgrunn Forekomsten av tykktarmskreft (CRC) i Danmark er 4.200 tilfeller og prevalensen er omtrent 30.000. En av fem pasienter vil ha synkrone levermetastaser (CRC-LM) og et tilsvarende antall vil utvikle metakron CRC-LM i løpet av sykdomsforløpet.

Kirurgi er hjørnesteinen i behandling av CRC-LM med en kurativ hensikt, oftest i kombinasjon med kjemoterapi. Det er ingen randomiserte studier som sammenligner kirurgi med kjemoterapi alene, men data indikerer at det er en tidlig fordel med progresjonsfri overlevelse når kirurgi kombineres med kjemoterapi sammenlignet med kirurgi alene, selv om dette kanskje ikke gir en total overlevelsesfordel. 5 års overlevelsesraten for pasienter behandlet med leverreseksjon er ca. 40 % og enda høyere i utvalgte serier. Kliniske serier antyder at én av fire pasienter med CRC-LM kan bli reseksjonert, mens de få populasjonsbaserte studiene rapporterer om reseksjonsrater så lave som 4 %. For å forbedre den generelle behandlingen av kreftpasienter i Danmark har det danske helse- og legemiddeltilsynet lansert en serie nasjonale integrerte kreftveier ("Kræftpakker"). En vei for CRC-LM ble utstedt innen utgangen av 2008 for å redusere behandlingstiden (f.eks. raskere diagnose og raskere behandlingsstart), og obligatorisk bruk av en multidisiplinær teamkonferanse (MDT) evaluering hos alle pasienter med CRC-LM ble angitt i dette dokumentet. Alle pasienter i Danmark med CRC-LM må derfor utredes ved en MDT i et av de fire regionale sentre som behandler disse pasientene (Aalborg, Aarhus, Odense eller København). Epidemiologiske studier fra Region Syddanmark på gastro-øsofageal og bukspyttkjertelkreft indikerer imidlertid klart at et betydelig antall pasienter ikke får noen aktiv behandling og/eller ikke engang blir presentert og evaluert på den regionale MDT. Dette kan også gjelde pasienter med CRC-LM, og dette kan forklare noen av forskjellene i rapporterte behandlingsrater mellom populasjonsbaserte og klinisk baserte studier.

Når pasientene med CRC-LM blir evaluert på regional MDT, vil de bli delt inn i fem grupper basert på MR/CT-skanning og en vurdering av komorbiditet og prestasjonsstatus:

1. Pasienter med resekterbare levermetastaser
2. Pasienter med potensielt resekterbare levermetastaser. Disse pasientene vil trenge "downstaging" for å kunne gjennomgå reseksjon
3. Pasienter med ikke-resekterbare levermetastaser.
4. Pasienter med disseminert ekstrahepatisk sykdom
5. Pasienter uegnet for kirurgi og kjemoterapi

Pasienter i gruppe 1-4 vil få tilbud om cellegift i ulike settinger. Reevalueringen etter kjemoterapi av pasientene i gruppe 2, 3 og 4 er avgjørende for neste behandlingstrinn hos disse pasientene: Bør kjemoterapi fortsettes, stoppes eller bør et annet kjemoterapiregime brukes? Dessverre er denne revurderingen usikker eller til og med feil, og dette kan ha en betydelig negativ innvirkning på pasientens situasjon. Generelt er hovedproblemet i studier på kjemoterapi ved CRC-LM (som i mange andre kreftsykdommer) den objektive evalueringen av behandlingsresponsen, og dermed effekten av ulike behandlingsstrategier. Over hele verden er denne evalueringen basert på ikke-invasiv bildebehandling og surrogatmarkører som RECIST 1.1-kriteriene (f.eks. måling av tumordiameter. Komplett radiologisk respons (f.eks. ingen visuelle tegn på sykdom) er observert hos 4-6 % av pasientene med lokalt avansert eller metastatisk CRC behandlet med moderne kjemoterapiregimer, mens 5-38 % av pasientene har en eller flere forsvinnende lesjoner i leveren etter å ha mottatt kjemoterapi. En fullstendig patologisk respons så lav som hos 20 % i disse forsvinnende lesjonene understreker imidlertid avbildningsproblemet. Tilstedeværelsen av fullstendige forkalkninger på CT-skanninger kan indikere respons, men det innebærer ikke sterilisering av maligniteten. Derfor anbefales reseksjon av forkalkede lesjoner og områdene av de forsvinnende lesjonene, men denne strategien kan vise seg vanskelig når den er basert på terapeutisk bildediagnostikk. I den andre enden av responsskalaen anslås det at opptil 15 % av pasientene vil utvikle seg under systemisk terapi, og dette problemet må også tas opp under re-evalueringsskanninger. En lang liste med problemer er således knyttet til objektiv evaluering av behandlingsrespons hos pasienter med CRC-LM.

For øyeblikket vil den beste måten å evaluere denne responsen på være en detaljert intraoperativ ultrasonografisk (IOUS) kartlegging med histologisk sammenligning av metastaser før og etter behandling. Åpenbart vil denne metoden møte både etiske og praktiske problemer, men å bruke et oppsett med minimal invasiv, pre-terapeutisk fiducial markering etterfulgt av laparoskopisk biopsi av de markerte lesjonene før og etter behandling kan være det første skrittet mot en pålitelig (f.eks. histologisk kontrollert) revurdering av disse pasientene. I tillegg vil denne tilnærmingen muliggjøre et estimat av den potensielt skadelige effekten av kjemoterapi på normalt levervev.

Hypotese

Hypotesen for den kliniske studiedelen er at vi vil være i stand til å utarbeide et minimalt invasivt, trygt og histologisk kontrollert oppsett for evaluering av behandlingseffekten etter kjemoterapi hos pasienter med initialt ikke-opererbar CRC-LM.

Mål med den kliniske studien Å utvikle og teste et nytt minimalt invasivt oppsett for evaluering av behandlingseffekt etter kjemoterapi hos pasienter med initialt ikke-opererbar CRC-LM.

Mer spesifikt vil den kliniske studien ta for seg følgende spørsmål:

1. Er det teknisk mulig å utføre laparoskopisk ultralyd (LUS) veiledet merking av CRC-LM?
2. Er det trygt å utføre LUS-veiledet merking av CRC-LM?
3. Er det mulig å lokalisere merkingene på konvensjonell ikke-invasiv avbildning og under LUS etter cellegiftbehandling?
4. Er det mulig å få en representativ laparoskopisk (LAP) prøve/biopsi av det markerte vevet etter kjemoterapi?
5. Er det mulig å overvåke behandlingsrespons ved LAP-inspeksjon og LUS-evaluering?
6. Er det mulig å overvåke histologisk respons basert på innhentede biopsier/prøver?
7. Hvor godt er bilderesponsen (f.eks. RECIST) korrelerer med histologisk respons?
8. Hvilke bivirkninger på den ikke-neoplastiske leveren har de kjemoterapeutiske regimene, når man sammenligner pre-kjemoterapi ikke-neoplastisk leverbiopsi med en post-kjemoterapi ikke-neoplastisk leverbiopsi?

Metode og design for den kliniske studien Den kliniske studien vil kun inkludere pasienter med CRC-LM i gruppe 3 (se Etikk og ovenfor). Forut for hovedstudien vil det være en pilotstudie med hovedfokus på mål a) til og med d). Disse endepunktene er kun observasjoner av den tekniske gjennomførbarheten og sikkerheten til LUS-veiledet markeringsteknikk og en evaluering av de oppnådde biopsiene (+/- tilstrekkelig for patologisk analyse). Pilotstudien omfatter 8 pasienter. Vellykket markering, gjentatte biopsier og en fullstendig primær og sekundær evaluering, inkludert histologisk evaluering, hos seks pasienter uten komplikasjoner anses som nødvendig før man går videre til hovedstudien.

Hovedstudien vil omfatte 30 pasienter som fullfører begge histologiske evalueringene (inkludert de 8 pasientene fra pilotstudien). Det er ingen tilgjengelige data som støtter beregningen av antall pasienter som er nødvendig for å svare på spørsmålene e) - h). Dermed er antallet inkluderte pasienter basert på et estimat av antallet som trengs for å etablere en pålitelig minimal invasiv teknikk balansert mot et estimert minimalt antall leverbiopsier som er nødvendig for å evaluere behandlingsrespons, så vel som effekten av kjemoterapi på ikke-neoplastisk levervev .

Pasientinkludering Alle pasienter diagnostisert med CRC-LM blir evaluert på den regionale MDT som avholdes to ganger i uken. Pasienter i gruppe 3 med ikke-resektabel CRC-LM (basert på pre-terapeutisk bildediagnostikk) henvender seg for inkludering i studien. Forekomsten av CRC i Region Syddanmark er omtrent 1100. Cirka 400 pasienter vil presentere CRC-LM hvert år, og minst 200 pasienter vil tilhøre gruppe 3-5. En høy andel av disse pasientene vil være kandidater for denne studien.

Laparoskopi, LUS, kartlegging og markering Før palliativ kjemoterapi igangsettes vil disse pasientene gjennomgå laparoskopi (LAP) og laparoskopisk ultralyd (LUS) i generell anestesi med en detaljert kartlegging av alle metastatiske lesjoner (størrelse/lesjoner/segment, +/- overfladisk) . Under denne prosedyren biopteres to metastaser (fortrinnsvis i venstre leverlapp, segment 2 eller 3) etterfulgt av en LUS-guidet fiducial markering. Dessuten, for å kunne evaluere utseendet til den ikke-metastatiske leveren før kjemoterapi, vil en annen leverbiopsi fra ikke-metastatisk lever bli tatt. Denne biopsien vil hjelpe som "baseline", som den ikke-neoplastiske biopsien etter behandling vil bli sammenlignet med. Alle pasienter vil bli behandlet og overvåket (blodprøver, CT/MR-skanninger) i henhold til de vanlige standardene for palliativ kjemoterapi hos pasienter med ikke-resekterbar CRC-LM under studien. Utenom den perioperative innleggelsen overvåkes og behandles derfor pasientene av Onkologisk avdeling, Odense Universitetssykehus.

Etter to måneder med standard palliativ kjemoterapi og standard CT/MR-oppfølging (RECIST og morfologisk evaluering(16), utføres en andre LAP/LUS, og de to markerte lesjonene blir laparoskopisk biopsiert sammen med en annen biopsi fra ikke-neoplastisk lever. For ytterligere å optimalisere et fremtidig minimalt invasivt oppsett, vil det bli forsøkt å utføre perkutan ultralydveiledet biopsi av de markerte metastaser. LAP/LUS vil bli utført rett etter som beskrevet ovenfor for å sikre sikkerhet og tilstrekkelig prøveuthenting.

Evaluering av biopsier og resekerte prøver Når det er mulig, blir pasientene også delt inn i henhold til kjemoterapiregimer under pilotstudien. Denne underavdelingen inkluderer KRAS mutant (KRASm) og KRAS villtype (KRASwt) pasienter for å evaluere effekten av bevacizumab-/cetuximab-baserte behandlingsregimer. Det finnes flere metoder for å evaluere den histologiske responsen til levermetastaser på kjemoterapi (se punkt A nedenfor). Videre vil evalueringen av de potensielle negative bivirkningene av kjemoterapi i ikke-neoplastisk levervev (f. sinusoidal obstruksjonssyndrom (SOS) og kjemoterapi-assosiert SteatoHepatitt (CASH,) er klinisk relevant (se punkt B nedenfor).

A) Analyse av pre- og post-terapeutiske biopsier fra levermetastaser

1. Tumorregresjonsgradering (TRG). Dette skåringssystemet vil bli brukt for å evaluere den histologiske effekten av kjemoterapi på biopsien fra levermetastaser. Typen nekrose vil også bli registrert. Hvis nekrosen er av "infarktlignende" eller "mucinlignende" type (ILN), vil også en modifisert TRG (mTRG) karakter bli tildelt for disse tilfellene. Kort oppsummert vil vanlig nekrose (UN) betraktes som en indikasjon på manglende respons, mens infarktlignende nekrose (ILN) vil betraktes som fibrose, dvs. som en indikasjon på respons på kjemoterapi.
2. Tumortykkelse målt ved Tumor-Normal levervevsgrensesnitt (TNI) vil bli brukt hvis TNI er tydelig tilstede i biopsien. Denne metoden har blitt validert som en prognostisk faktor for terapirespons og overlevelsesresultat hos pasienter med reseksjonert CRC-LM når den brukes på resekerte metastaser.

B: Analyser av pre- og post-terapeutiske biopsier fra det ikke-neoplastiske leverparenkymet Disse biopsiene vil bli evaluert for tilstedeværelse/fravær av CASH og SOS.