Evaluación de la respuesta al tratamiento en pacientes con metástasis hepáticas colorrectales no resecables Un estudio de viabilidad (TRICOMA)

Estudio clínico Evaluación de la respuesta al tratamiento oncológico en pacientes con metástasis hepáticas colorrectales no resecables a partir de análisis microscópicos de tejidos obtenidos mediante técnica mínimamente invasiva.

Antecedentes La incidencia de cáncer colorrectal (CCR) en Dinamarca es de 4.200 casos y la prevalencia es de aproximadamente 30.000. Uno de cada cinco pacientes tendrá metástasis hepáticas sincrónicas (CRC-LM) y un número similar desarrollará CRC-LM metacrónico durante el curso de la enfermedad.

La cirugía es la piedra angular en el tratamiento del CRC-LM con intención curativa, más a menudo en combinación con quimioterapia. No existen estudios aleatorizados que comparen la cirugía con la quimioterapia sola, pero los datos indican que existe una ventaja temprana en la supervivencia libre de progresión cuando la cirugía se combina con quimioterapia en comparación con la cirugía sola, aunque esto podría no traducirse en un beneficio de supervivencia general. La tasa de supervivencia a los 5 años para los pacientes tratados con resección hepática es de aproximadamente el 40 % e incluso superior en series seleccionadas. Las series clínicas sugieren que uno de cada cuatro pacientes con CRC-LM puede ser resecado, mientras que los pocos estudios basados ​​en la población informan tasas de resección tan bajas como el 4%. Con el fin de mejorar el tratamiento general de los pacientes con cáncer en Dinamarca, la Autoridad Danesa de Salud y Medicamentos ha lanzado una serie de Vías Nacionales Integradas contra el Cáncer ("Kræftpakker"). A fines de 2008 se emitió una ruta para CRC-LM con el fin de reducir el tiempo de procesamiento (p. diagnóstico más rápido y un inicio más rápido del tratamiento), y en este documento se estableció el uso obligatorio de una evaluación de conferencia de equipo multidisciplinario (MDT) en todos los pacientes con CCR-LM. Por lo tanto, todos los pacientes en Dinamarca con CRC-LM deben ser evaluados en un MDT en uno de los cuatro centros regionales que tratan a estos pacientes (Aalborg, Aarhus, Odense o Copenhague). Sin embargo, los estudios epidemiológicos de la región del sur de Dinamarca sobre el cáncer de páncreas y gastroesofágico indican claramente que un número considerable de pacientes no reciben ningún tratamiento activo y/o ni siquiera se presentan y evalúan en el MDT regional. Esto también podría aplicarse a los pacientes con CRC-LM, y esto puede explicar algunas de las diferencias en las tasas de tratamiento informadas entre los estudios basados ​​en la población y en los clínicos.

Cuando los pacientes con CRC-LM se evalúen en el MDT regional, se dividirán en cinco grupos en función de las exploraciones MR/CT y una evaluación de la comorbilidad y el estado funcional:

1. Pacientes con metástasis hepáticas resecables
2. Pacientes con metástasis hepáticas potencialmente resecables. Estos pacientes necesitarán "reducción del estadio" para someterse a una resección
3. Pacientes con metástasis hepáticas no resecables.
4. Pacientes con enfermedad extrahepática diseminada
5. Pacientes no aptos para cirugía y quimioterapia.

A los pacientes del grupo 1-4 se les ofrecerá quimioterapia en diferentes entornos. La reevaluación después de la quimioterapia de los pacientes de los grupos 2, 3 y 4 es crucial para el siguiente paso del tratamiento en estos pacientes: ¿Se debe continuar o suspender la quimioterapia o se debe usar otro régimen de quimioterapia? Desafortunadamente, esta reevaluación es incierta o incluso incorrecta, y esto puede tener un impacto negativo significativo en la situación del paciente. En general, el principal problema en los estudios de quimioterapia en CCR-LM (como en muchas otras enfermedades cancerosas) es la evaluación objetiva de la respuesta al tratamiento y, por tanto, el efecto de las diferentes estrategias de tratamiento. En todo el mundo, esta evaluación se basa en imágenes no invasivas y marcadores sustitutos como los criterios RECIST 1.1 (p. medición del diámetro del tumor. Respuesta radiológica completa (p. sin evidencia visual de enfermedad) se observa en el 4-6% de los pacientes con CCR localmente avanzado o metastásico tratados con regímenes de quimioterapia modernos, mientras que el 5-38% de los pacientes presentan una o más lesiones que desaparecen en el hígado después de recibir quimioterapia. Sin embargo, una respuesta patológica completa tan baja como del 20% en estas lesiones que desaparecen subraya el problema de imagen. La presencia de calcificaciones completas en las tomografías computarizadas puede indicar una respuesta, pero no implica la esterilización de la malignidad. Por lo tanto, se recomienda la resección de las lesiones calcificadas y las áreas de las lesiones que desaparecen, pero esta estrategia puede resultar difícil cuando se basa en imágenes terapéuticas. En el otro extremo de la escala de respuesta, se estima que hasta el 15 % de los pacientes progresarán durante la terapia sistémica, y este problema también debe abordarse durante las exploraciones de reevaluación. Así, una larga lista de problemas se relaciona con la evaluación objetiva de la respuesta al tratamiento en pacientes con CRC-LM.

Por el momento, la mejor manera de evaluar esta respuesta sería un mapeo ultrasonográfico intraoperatorio (IOUS) detallado con comparación histológica de las metástasis antes y después del tratamiento. Obviamente, este método enfrentaría problemas tanto éticos como prácticos, pero el uso de una configuración con un marcaje fiduciario preterapéutico mínimamente invasivo seguido de una biopsia laparoscópica de las lesiones marcadas antes y después del tratamiento puede ser el primer paso hacia un diagnóstico confiable (p. histológicamente controlada) reevaluación de estos pacientes. Además, este enfoque permitiría estimar el efecto potencialmente dañino de la quimioterapia en el tejido hepático normal.

Hipótesis

La hipótesis de la parte del estudio clínico es que seremos capaces de diseñar una configuración mínimamente invasiva, segura e histológicamente controlada para la evaluación del efecto del tratamiento después de la quimioterapia en pacientes con CRC-LM inicialmente no resecable.

Objetivo del estudio clínico Diseñar y probar una nueva configuración mínimamente invasiva para la evaluación del efecto del tratamiento después de la quimioterapia en pacientes con CCR-LM inicialmente no resecable.

Más específicamente, el estudio clínico abordará las siguientes preguntas:

1. ¿Es técnicamente factible realizar un marcaje guiado por ecografía laparoscópica (LUS) de CRC-LM?
2. ¿Es seguro realizar el marcado guiado por LUS de CRC-LM?
3. ¿Es posible localizar las marcas en imágenes convencionales no invasivas y durante LUS después de la quimioterapia?
4. ¿Es posible obtener una muestra/biopsia laparoscópica (LAP) representativa del tejido marcado después de la quimioterapia?
5. ¿Es posible monitorear la respuesta al tratamiento mediante inspección LAP y evaluación LUS?
6. ¿Es posible monitorear la respuesta histológica en base a las biopsias/muestras obtenidas?
7. ¿Qué tan bien responde la imagen (p. RECIST) se correlacionan con la respuesta histológica?
8. ¿Qué efectos secundarios sobre el hígado no neoplásico tienen los regímenes quimioterapéuticos, al comparar la biopsia hepática no neoplásica prequimioterapia con la biopsia hepática no neoplásica posquimioterapia?

Método y diseño del estudio clínico El estudio clínico incluirá pacientes con CRC-LM en el grupo 3, únicamente (ver Ética y más arriba). El estudio principal será precedido por un estudio piloto con el enfoque principal en el objetivo a) al d). Estos criterios de valoración son simplemente observaciones de la viabilidad técnica y la seguridad de la técnica de marcado guiada por LUS y una evaluación de las biopsias obtenidas (+/- suficiente para el análisis patológico). El estudio piloto incluye 8 pacientes. Se considera necesario el marcaje exitoso, biopsias repetidas y una evaluación primaria y secundaria completa, incluida la evaluación histológica, en seis pacientes sin complicaciones antes de proceder al estudio principal.

El estudio principal incluirá a 30 pacientes que completen ambas evaluaciones histológicas (incluidos los 8 pacientes del estudio piloto). No hay datos disponibles que respalden el cálculo del número de pacientes necesarios para responder las preguntas e) - h). Por lo tanto, la cantidad de pacientes incluidos se basa en una estimación de la cantidad necesaria para establecer una técnica mínimamente invasiva confiable en comparación con una cantidad mínima estimada de biopsias hepáticas necesarias para evaluar la respuesta al tratamiento, así como el impacto de la quimioterapia en el tejido hepático no neoplásico. .

Inclusión de pacientes Todos los pacientes diagnosticados con CRC-LM son evaluados en el MDT regional que se lleva a cabo dos veces por semana. Los pacientes del grupo 3 con CRC-LM no resecable (basado en imágenes preterapéuticas) son abordados para su inclusión en el estudio. La incidencia de CCR en la región del sur de Dinamarca es de aproximadamente 1100. Aproximadamente 400 pacientes presentarán CRC-LM cada año, y al menos 200 pacientes pertenecerán al grupo 3-5. Una alta proporción de estos pacientes serán candidatos para este estudio.

Laparoscopia, LUS, mapeo y marcado Antes de iniciar la quimioterapia paliativa, estos pacientes se someterán a laparoscopia (LAP) y ultrasonografía laparoscópica (LUS) en anestesia general con un mapeo detallado de todas las lesiones metastásicas (tamaño/lesiones/segmento, +/- superficial) . Durante este procedimiento, dos metástasis (preferiblemente en el lóbulo hepático izquierdo, segmento 2 o 3) se bioptan seguidas de una marca fiduciaria guiada por LUS. Además, para poder evaluar el aspecto del hígado no metastásico previo a la quimioterapia, se obtendrá otra biopsia hepática del hígado no metastásico. Esta biopsia servirá como "línea de base", con la que se comparará la biopsia no neoplásica posterior al tratamiento. Todos los pacientes serán tratados y monitorizados (muestras de sangre, tomografías computarizadas/resonancias magnéticas) de acuerdo con los estándares normales para la quimioterapia paliativa en pacientes con CRC-LM no resecable durante el estudio. Por lo tanto, además de la admisión perioperatoria, los pacientes son monitoreados y tratados por el Departamento de Oncología del Hospital Universitario de Odense.

Después de dos meses de quimioterapia paliativa estándar y seguimiento estándar con TC/RM (RECIST y evaluación morfológica(16), se realiza una segunda LAP/LUS y se realiza una biopsia laparoscópica de las dos lesiones marcadas junto con otra biopsia de hígado no neoplásico. Con el fin de optimizar aún más una futura configuración mínimamente invasiva, se intentará realizar una biopsia guiada por ecografía percutánea de las metástasis marcadas. El LAP/LUS se llevará a cabo inmediatamente después, como se describe anteriormente, para garantizar la seguridad y la recuperación adecuada de las muestras.

Evaluación de biopsias y especímenes resecados Cuando sea posible, los pacientes también se subdividen según los regímenes de quimioterapia durante el estudio piloto. Esta subdivisión incluye pacientes con KRAS mutante (KRASm) y KRAS de tipo salvaje (KRASwt) para evaluar el efecto de los regímenes de tratamiento basados ​​en bevacizumab/cetuximab. Existen varios métodos para evaluar la respuesta histológica de las metástasis hepáticas a la quimioterapia (ver el punto A a continuación). Además, la evaluación de los posibles efectos secundarios negativos de la quimioterapia en el tejido hepático no neoplásico (p. El síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS) y la esteatohepatitis asociada a quimioterapia (CASH) son clínicamente relevantes (consulte el punto B a continuación).

A) Análisis de las biopsias pre y post terapéuticas de metástasis hepáticas

1. Clasificación de regresión tumoral (TRG). Este sistema de puntuación se aplicará para evaluar el efecto histológico de la quimioterapia en la biopsia de las metástasis hepáticas. También se registrará el tipo de necrosis. Si la necrosis es del tipo "infarct-like" o "mucin-like" (ILN), también se asignará un grado TRG modificado (mTRG) para estos casos. En resumen, la necrosis habitual (UN) se considerará indicativa de falta de respuesta, mientras que la necrosis similar a un infarto (ILN) se considerará fibrosis, es decir, indicativa de respuesta a la quimioterapia.
2. Se utilizará el grosor del tumor medido en la interfaz de tejido hepático normal-tumor (TNI), si el TNI está claramente presente en la biopsia. Este método ha sido validado como un factor pronóstico para la respuesta a la terapia y el resultado de supervivencia en pacientes con CRC-LM resecado cuando se aplica sobre metástasis resecadas.

B: Análisis de biopsias pre y post-terapéuticas del parénquima hepático no neoplásico Estas biopsias serán evaluadas para la presencia/ausencia de CASH y SOS.