Utvärdering av behandlingssvar hos patienter med icke-resekterbara kolorektala levermetastaser En genomförbarhetsstudie (TRICOMA)

Klinisk studie Utvärdering av onkologisk behandlingssvar hos patienter med icke-resekterbara kolorektala levermetastaser baserat på mikroskopiska vävnadsanalyser erhållna med minimal invasiv teknik.

Bakgrund Incidensen av kolorektal cancer (CRC) i Danmark är 4 200 fall och prevalensen är cirka 30 000. En av fem patienter kommer att ha synkrona levermetastaser (CRC-LM) och ett liknande antal kommer att utveckla metakron CRC-LM under sjukdomsförloppet.

Kirurgi är hörnstenen i behandling av CRC-LM med en kurativ avsikt, oftast i kombination med kemoterapi. Det finns inga randomiserade studier som jämför kirurgi med enbart kemoterapi, men data indikerar att det finns en tidig fördel med progressionsfri överlevnad när kirurgi kombineras med kemoterapi jämfört med enbart kirurgi, även om detta kanske inte översätts till en total överlevnadsvinst. 5-årsöverlevnaden för patienter som behandlas med leverresektion är cirka 40 % och ännu högre i utvalda serier. Kliniska serier tyder på att en av fyra patienter med CRC-LM kan resekeras, medan de få populationsbaserade studierna rapporterar om så låga resektionsfrekvenser som 4 %. För att förbättra den övergripande behandlingen av cancerpatienter i Danmark har den danska hälso- og medicinmyndigheten lanserat en serie National Integrated Cancer Pathways ("Kræftpakker"). En väg för CRC-LM utfärdades i slutet av 2008 för att minska handläggningstiden (t.ex. snabbare diagnos och snabbare insättande av behandling), och den obligatoriska användningen av en multidisciplinär teamkonferens (MDT) utvärdering hos alla patienter med CRC-LM anges i detta dokument. Således måste alla patienter i Danmark med CRC-LM utvärderas vid en MDT i ett av de fyra regionala centra som behandlar dessa patienter (Aalborg, Aarhus, Odense eller Köpenhamn). Epidemiologiska studier från Region Syddanmark på gastro-esofageal och pankreascancer indikerar dock tydligt att ett stort antal patienter inte får någon aktiv behandling och/eller inte ens presenteras och utvärderas på den regionala MDT. Detta kan även gälla patienter med CRC-LM, och detta kan förklara några av skillnaderna i de rapporterade behandlingsfrekvenserna mellan populationsbaserade och kliniskt baserade studier.

När patienterna med CRC-LM utvärderas på den regionala MDT kommer de att delas in i fem grupper baserat på MR/CT-skanningar och en bedömning av samsjuklighet och prestationsstatus:

1. Patienter med resekterbara levermetastaser
2. Patienter med potentiellt resekterbara levermetastaser. Dessa patienter kommer att behöva "downstaging" för att genomgå resektion
3. Patienter med icke-resekterbara levermetastaser.
4. Patienter med spridd extrahepatisk sjukdom
5. Patienter olämpliga för operation och kemoterapi

Patienter i grupp 1-4 kommer att erbjudas kemoterapi i olika miljöer. Omvärderingen efter kemoterapi av patienterna i grupp 2, 3 och 4 är avgörande för nästa behandlingssteg hos dessa patienter: Bör kemoterapin fortsätta, avbrytas eller ska en annan kemoterapiregim användas? Tyvärr är denna omvärdering osäker eller till och med felaktig, och detta kan ha en betydande negativ inverkan på patientens situation. Generellt sett är det stora problemet i studier om kemoterapi vid CRC-LM (som i många andra cancersjukdomar) den objektiva utvärderingen av behandlingssvaret och därmed effekten av olika behandlingsstrategier. Över hela världen är denna utvärdering baserad på icke-invasiv avbildning och surrogatmarkörer som RECIST 1.1-kriterierna (t.ex. mätning av tumördiameter. Komplett radiologisk respons (t.ex. inga visuella tecken på sjukdom) observeras hos 4-6 % av patienterna med lokalt avancerad eller metastaserad CRC som behandlas med moderna kemoterapiregimer, medan 5-38 % av patienterna uppvisar en eller flera försvinnande lesioner i levern efter att de fått kemoterapi. Ett fullständigt patologiskt svar så lågt som hos 20 % i dessa försvinnande lesioner understryker dock avbildningsproblemet. Förekomsten av fullständiga förkalkningar på CT-skanningar kan indikera svar, men det innebär inte sterilisering av maligniteten. Därför rekommenderas resektion av förkalkade lesioner och områdena för de försvinnande lesionerna, men denna strategi kan visa sig svår när den baseras på terapeutisk bildbehandling. I andra änden av svarsskalan uppskattas det att upp till 15 % av patienterna kommer att utvecklas under systemisk terapi, och detta problem måste också åtgärdas vid omvärderingsskanningar. En lång rad problem hänför sig således till den objektiva utvärderingen av behandlingssvar hos patienter med CRC-LM.

För närvarande skulle det bästa sättet att utvärdera detta svar vara en detaljerad intraoperativ ultraljudskartering (IOUS) med histologisk jämförelse av metastaserna före och efter behandling. Uppenbarligen skulle den här metoden möta både etiska och praktiska problem, men att använda en uppsättning med minimal invasiv, pre-terapeutisk fiducial markering följt av laparoskopisk biopsi av de markerade lesionerna före och efter behandling kan vara det första steget mot en tillförlitlig (t.ex. histologiskt kontrollerad) omvärdering av dessa patienter. Dessutom skulle detta tillvägagångssätt möjliggöra en uppskattning av den potentiellt skadliga effekten av kemoterapi på normal levervävnad.

Hypotes

Hypotesen för den kliniska studiedelen är att vi kommer att kunna utforma en minimal invasiv, säker och histologiskt kontrollerad uppsättning för utvärdering av behandlingseffekten efter kemoterapi hos patienter med initialt icke-opererbar CRC-LM.

Syfte med den kliniska studien Att ta fram och testa en ny minimal invasiv uppsättning för utvärdering av behandlingseffekt efter kemoterapi hos patienter med initialt icke-operabel CRC-LM.

Mer specifikt kommer den kliniska studien att behandla följande frågor:

1. Är det tekniskt möjligt att utföra laparoskopisk ultraljud (LUS) guidad märkning av CRC-LM?
2. Är det säkert att utföra LUS-guidad märkning av CRC-LM?
3. Är det möjligt att lokalisera markeringarna på konventionell icke-invasiv bildbehandling och under LUS efter kemoterapi?
4. Är det möjligt att få ett representativt laparoskopiskt (LAP) prov/biopsi av den markerade vävnaden efter kemoterapi?
5. Är det möjligt att övervaka behandlingssvar genom LAP-inspektion och LUS-utvärdering?
6. Är det möjligt att övervaka histologiskt svar baserat på de erhållna biopsierna/proverna?
7. Hur bra är bildresponsen (t.ex. RECIST) korrelerar med histologisk respons?
8. Vilka biverkningar på den icke-neoplastiska levern har de kemoterapeutiska regimerna, när man jämför den icke-neoplastiska leverbiopsien före kemoterapin med en icke-neoplastisk leverbiopsi efter kemoterapin?

Metod och design för den kliniska studien Den kliniska studien kommer endast att omfatta patienter med CRC-LM i grupp 3 (se Etik och ovan). Huvudstudien kommer att föregås av en pilotstudie med huvudfokus på mål a) till d). Dessa endpoints är endast observationer av den tekniska genomförbarheten och säkerheten för den LUS-styrda markeringstekniken och en utvärdering av de erhållna biopsierna (+/- tillräckligt för patologisk analys). Pilotstudien omfattar 8 patienter. Framgångsrik märkning, upprepade biopsier och en fullständig primär och sekundär utvärdering, inklusive histologisk utvärdering, hos sex patienter utan komplikationer anses nödvändiga innan man fortsätter till huvudstudien.

Huvudstudien kommer att omfatta 30 patienter som genomför båda histologiska utvärderingarna (inklusive de 8 patienterna från pilotstudien). Det finns inga tillgängliga data som stödjer beräkningen av antalet patienter som krävs för att svara på frågorna e) - h). Således är antalet inkluderade patienter baserat på en uppskattning av antalet som behövs för att etablera en tillförlitlig minimalinvasiv teknik balanserad mot ett uppskattat minimalt antal leverbiopsier som krävs för att utvärdera behandlingssvar såväl som effekten av kemoterapi på icke-neoplastisk levervävnad .

Patientinkludering Alla patienter som diagnostiserats med CRC-LM utvärderas på den regionala MDT som hålls två gånger i veckan. Patienter i grupp 3 med icke-resekterbar CRC-LM (baserat på pre-terapeutisk avbildning) kontaktas för inkludering i studien. Förekomsten av CRC i Region Syddanmark är cirka 1100. Cirka 400 patienter kommer att uppvisa CRC-LM varje år, och minst 200 patienter kommer att tillhöra grupp 3-5. En hög andel av dessa patienter kommer att vara kandidater för denna studie.

Laparoskopi, LUS, kartläggning och markering Innan palliativ kemoterapi inleds kommer dessa patienter att genomgå laparoskopi (LAP) och laparoskopisk ultraljud (LUS) i allmän anestesi med en detaljerad kartläggning av alla metastaserande lesioner (storlek/lesioner/segment, +/- ytlig) . Under denna procedur biopteras två metastaser (företrädesvis i den vänstra leverloben, segment 2 eller 3) följt av en LUS-guided fiducial markering. Dessutom, för att kunna utvärdera utseendet på den icke-metastaserande levern före kemoterapi, kommer en annan leverbiopsi från icke-metastaserande lever att erhållas. Denna biopsi kommer att fungera som "baslinje", till vilken den icke-neoplastiska biopsi efter behandling kommer att jämföras. Alla patienter kommer att behandlas och övervakas (blodprover, CT/MR-skanningar) enligt normala standarder för palliativ kemoterapi hos patienter med icke-resekterbar CRC-LM under studien. Utöver den perioperativa intagningen övervakas och behandlas patienterna alltså av Onkologiska avdelningen, Odense Universitetssjukhus.

Efter två månaders standard palliativ kemoterapi och standard CT/MR-uppföljning (RECIST och morfologisk utvärdering(16), utförs en andra LAP/LUS och de två markerade lesionerna biopsieras laparoskopiskt tillsammans med ytterligare en biopsi från icke-neoplastisk lever. För att ytterligare optimera en framtida minimalinvasiv uppställning kommer ett försök att göras perkutan ultraljudsguidad biopsi av de markerade metastaserna. LAP/LUS kommer att utföras direkt efter enligt beskrivningen ovan för att säkerställa säkerhet och adekvat provtagning.

Utvärdering av biopsier och resekerade prover När det är möjligt delas patienterna även in enligt kemoterapiregimer under pilotstudien. Denna underavdelning inkluderar KRAS-mutant (KRASm) och KRAS vildtypspatienter (KRASwt) för att utvärdera effekten av bevacizumab-/cetuximab-baserade behandlingsregimer. Det finns flera metoder för att utvärdera det histologiska svaret av levermetastaser på kemoterapi (se punkt A nedan). Dessutom har utvärderingen av de potentiella negativa biverkningarna av kemoterapi i den icke-neoplastiska levervävnaden (t.ex. sinusoidal obstruktionssyndrom (SOS) och kemoterapi-associerad SteatoHepatit (CASH,) är kliniskt relevanta (se punkt B nedan).

A) Analys av de pre- och postterapeutiska biopsierna från levermetastaser

1. Tumörregressionsgradering (TRG). Detta poängsystem kommer att användas för att utvärdera den histologiska effekten av kemoterapi på biopsi från levermetastaser. Typen av nekros kommer också att registreras. Om nekrosen är av "infarktliknande" eller "mucinliknande" typ (ILN), kommer även en modifierad TRG (mTRG)-grad att tilldelas för dessa fall. I korthet kommer vanlig nekros (UN) att betraktas som en indikation på bristande respons, medan infarktliknande nekros (ILN) kommer att betraktas som fibros, d.v.s. som en indikation på svar på kemoterapi.
2. Tumörtjocklek mätt vid TNI (Tumor-Normal levervävnadsgränssnitt) kommer att användas om TNI är tydligt närvarande i biopsi. Denna metod har validerats som en prognostisk faktor för behandlingssvar och överlevnadsresultat hos patienter med resekerade CRC-LM när de appliceras på resekerade metastaser.

B: Analyser av pre- och postterapeutiska biopsier från det icke-neoplastiska leverparenkymet Dessa biopsier kommer att utvärderas med avseende på närvaro/frånvaro av CASH och SOS.