Evaluering af behandlingsrespons hos patienter med ikke-operable kolorektale levermetastaser En gennemførlighedsundersøgelse (TRICOMA)

Klinisk undersøgelse Evaluering af onkologisk behandlingsrespons hos patienter med ikke-operable kolorektale levermetastaser baseret på mikroskopiske vævsanalyser opnået ved en minimal invasiv teknik.

Baggrund Forekomsten af ​​tyktarmskræft (CRC) i Danmark er 4.200 tilfælde og prævalensen er ca. 30.000. En ud af fem patienter vil have synkrone levermetastaser (CRC-LM), og et tilsvarende antal vil udvikle metakron CRC-LM i løbet af sygdomsforløbet.

Kirurgi er hjørnestenen i behandlingen af ​​CRC-LM med en helbredende hensigt, oftest i kombination med kemoterapi. Der er ingen randomiserede undersøgelser, der sammenligner kirurgi med kemoterapi alene, men data indikerer, at der er en tidlig fordel ved progressionsfri overlevelse, når kirurgi kombineres med kemoterapi sammenlignet med kirurgi alene, selvom dette måske ikke oversættes til en samlet overlevelsesfordel. 5 års overlevelsesraten for patienter behandlet med leverresektion er ca. 40 % og endnu højere i udvalgte serier. Kliniske serier tyder på, at en ud af fire patienter med CRC-LM kan blive resekeret, hvorimod de få populationsbaserede undersøgelser rapporterer om resektionsrater så lave som 4 %. For at forbedre den samlede behandling af kræftpatienter i Danmark har Sundhedsstyrelsen lanceret en række Nationale Integrerede Kræftpakker. En pathway for CRC-LM blev udstedt ved udgangen af ​​2008 for at reducere behandlingstiden (f.eks. hurtigere diagnose og hurtigere behandlingsstart), og den obligatoriske brug af en multidisciplinær teamkonference (MDT) evaluering hos alle patienter med CRC-LM blev angivet i dette dokument. Alle patienter i Danmark med CRC-LM skal således udredes på en MDT i et af de fire regionale centre, der behandler disse patienter (Aalborg, Aarhus, Odense eller København). Epidemiologiske undersøgelser fra Region Syddanmark om gastroøsofageal- og bugspytkirtelkræft indikerer dog klart, at et betydeligt antal patienter ikke får aktiv behandling og/eller end ikke præsenteres og vurderes på den regionale MDT. Dette kunne også gælde for patienter med CRC-LM, og dette kan forklare nogle af forskellene i de rapporterede behandlingsrater mellem populationsbaserede og klinisk baserede undersøgelser.

Når patienterne med CRC-LM vurderes på den regionale MDT, vil de blive opdelt i fem grupper baseret på MR/CT-scanninger og en vurdering af comorbiditet og præstationsstatus:

1. Patienter med resekterbare levermetastaser
2. Patienter med potentielt resekterbare levermetastaser. Disse patienter skal "downstaging" for at kunne gennemgå resektion
3. Patienter med ikke-operable levermetastaser.
4. Patienter med dissemineret ekstrahepatisk sygdom
5. Patienter uegnede til operation og kemoterapi

Patienter i gruppe 1-4 vil blive tilbudt kemoterapi i forskellige rammer. Reevalueringen efter kemoterapi af patienterne i gruppe 2, 3 og 4 er afgørende for det næste behandlingstrin hos disse patienter: Skal kemoterapi fortsættes, stoppes eller skal en anden kemoterapikur anvendes? Desværre er denne revurdering usikker eller endda forkert, og det kan have en væsentlig negativ indvirkning på patientens situation. Generelt er det store problem i studier af kemoterapi ved CRC-LM (som i mange andre cancersygdomme) den objektive evaluering af behandlingsresponsen og dermed effekten af ​​forskellige behandlingsstrategier. På verdensplan er denne evaluering baseret på ikke-invasiv billeddannelse og surrogatmarkører som RECIST 1.1-kriterierne (f.eks. måling af tumordiameter. Komplet radiologisk respons (f.eks. ingen visuel tegn på sygdom) ses hos 4-6 % af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk CRC behandlet med moderne kemoterapiregimer, hvorimod 5-38 % af patienterne har en eller flere forsvindende læsioner i leveren efter at have fået kemoterapi. Et fuldstændigt patologisk respons så lavt som hos 20 % i disse forsvindende læsioner understreger imidlertid billeddannelsesproblemet. Tilstedeværelsen af ​​fuldstændige forkalkninger på CT-scanninger kan indikere respons, men det indebærer ikke sterilisering af maligniteten. Resektion af forkalkede læsioner og områderne af de forsvindende læsioner anbefales således, men denne strategi kan vise sig vanskelig, når den er baseret på terapeutisk billeddannelse. I den anden ende af responsskalaen anslås det, at op til 15 % af patienterne vil udvikle sig under systemisk terapi, og dette problem skal også behandles under re-evalueringsscanninger. En lang række problemer relaterer sig således til den objektive evaluering af behandlingsrespons hos patienter med CRC-LM.

I øjeblikket ville den bedste måde at evaluere dette respons på være en detaljeret intraoperativ ultralyds (IOUS) kortlægning med histologisk sammenligning af metastaserne før og efter behandling. Det er klart, at denne metode ville stå over for både etiske og praktiske problemer, men at bruge en opsætning med minimal invasiv, præ-terapeutisk fiducial markering efterfulgt af laparoskopisk biopsi af de markerede læsioner før og efter behandling kan være det første skridt mod en pålidelig (f.eks. histologisk kontrolleret) re-evaluering af disse patienter. Derudover ville denne tilgang muliggøre et skøn over den potentielt skadelige virkning af kemoterapi på normalt levervæv.

Hypotese

Hypotesen for den kliniske undersøgelsesdel er, at vi vil være i stand til at udtænke et minimalt invasivt, sikkert og histologisk kontrolleret setup til evaluering af behandlingseffekten efter kemoterapi hos patienter med initialt ikke-operabel CRC-LM.

Formålet med det kliniske studie At udtænke og teste et nyt minimalt invasivt setup til evaluering af behandlingseffekt efter kemoterapi hos patienter med initialt ikke-operabel CRC-LM.

Mere specifikt vil den kliniske undersøgelse behandle følgende spørgsmål:

1. Er det teknisk muligt at udføre laparoskopisk ultralyd (LUS) guidet mærkning af CRC-LM?
2. Er det sikkert at udføre LUS-guidet mærkning af CRC-LM?
3. Er det muligt at lokalisere markeringerne på konventionel non-invasiv billeddannelse og under LUS efter kemoterapi?
4. Er det muligt at få en repræsentativ laparoskopisk (LAP) prøve/biopsi af det markerede væv efter kemoterapi?
5. Er det muligt at overvåge behandlingsrespons ved LAP-inspektion og LUS-evaluering?
6. Er det muligt at monitorere histologisk respons baseret på de opnåede biopsier/prøver?
7. Hvor godt er billeddannelsesrespons (f.eks. RECIST) korrelerer med histologisk respons?
8. Hvilke bivirkninger på den ikke-neoplastiske lever har de kemoterapeutiske regimer, når man sammenligner den præ-kemoterapi ikke-neoplastiske leverbiopsi med en post-kemoterapi ikke-neoplastisk leverbiopsi?

Metode og design for det kliniske studie Det kliniske studie vil kun omfatte patienter med CRC-LM i gruppe 3 (se Etik og ovenfor). Forud for hovedundersøgelsen vil der være en pilotundersøgelse med hovedfokus på mål a) til d). Disse endepunkter er blot observationer af den tekniske gennemførlighed og sikkerhed af den LUS guidede markeringsteknik og en evaluering af de opnåede biopsier (+/- tilstrækkeligt til patologisk analyse). Pilotstudiet omfatter 8 patienter. Vellykket mærkning, gentagne biopsier og en komplet primær og sekundær evaluering, inklusive histologisk evaluering, hos seks patienter uden komplikationer anses for nødvendige, før man fortsætter til hovedstudiet.

Hovedundersøgelsen vil omfatte 30 patienter, der gennemfører begge histologiske evalueringer (inklusive de 8 patienter fra pilotundersøgelsen). Der er ingen tilgængelige data til støtte for beregningen af ​​antallet af patienter, der er nødvendige for at besvare spørgsmålene e) - h). Antallet af inkluderede patienter er således baseret på et estimat af det antal, der er nødvendigt for at etablere en pålidelig minimal invasiv teknik afbalanceret mod et estimeret minimalt antal leverbiopsier, der er nødvendige for at evaluere behandlingsrespons samt virkningen af ​​kemoterapi på ikke-neoplastisk levervæv. .

Patientinklusion Alle patienter diagnosticeret med CRC-LM evalueres på den regionale MDT, som afholdes to gange om ugen. Patienter i gruppe 3 med ikke-resekterbar CRC-LM (baseret på præ-terapeutisk billeddannelse) kontaktes for at blive inkluderet i undersøgelsen. Forekomsten af ​​CRC i Region Syddanmark er cirka 1100. Ca. 400 patienter vil præsentere med CRC-LM hvert år, og mindst 200 patienter vil tilhøre gruppe 3-5. En høj andel af disse patienter vil være kandidater til denne undersøgelse.

Laparoskopi, LUS, kortlægning og markering Før palliativ kemoterapi påbegyndes, vil disse patienter gennemgå laparoskopi (LAP) og laparoskopisk ultralyd (LUS) i generel anæstesi med en detaljeret kortlægning af alle metastatiske læsioner (størrelse/læsioner/segment, +/- overfladisk) . Under denne procedure biopteres to metastaser (fortrinsvis i venstre leverlap, segment 2 eller 3) efterfulgt af en LUS-styret fiducial markering. For at være i stand til at evaluere udseendet af den ikke-metastatiske lever forud for kemoterapi, vil der desuden blive opnået en anden leverbiopsi fra ikke-metastatisk lever. Denne biopsi vil hjælpe som "baseline", som den ikke-neoplastiske biopsi efter behandling vil blive sammenlignet med. Alle patienter vil blive behandlet og overvåget (blodprøver, CT/MR-scanninger) i henhold til de normale standarder for palliativ kemoterapi hos patienter med ikke-operabel CRC-LM under undersøgelsen. Udover den perioperative indlæggelse bliver patienterne således overvåget og behandlet af Onkologisk Afdeling, Odense Universitetshospital.

Efter to måneders standard palliativ kemoterapi og standard CT/MR-opfølgning (RECIST og morfologisk evaluering(16), udføres en anden LAP/LUS, og de to markerede læsioner biopsieres laparoskopisk sammen med en anden biopsi fra ikke-neoplastisk lever. For yderligere at optimere et fremtidigt minimalt invasivt setup, vil der blive forsøgt at udføre perkutan ultralydsguidet biopsi af de markerede metastaser. LAP/LUS vil blive udført lige efter som beskrevet ovenfor for at sikre sikkerhed og tilstrækkelig prøveudtagning.

Evaluering af biopsier og resekerede prøver Når det er muligt, opdeles patienterne også i henhold til kemoterapiregimer under pilotstudiet. Denne underafdeling omfatter KRAS mutant (KRASm) og KRAS vildtype (KRASwt) patienter for at evaluere effekten af ​​bevacizumab-/cetuximab-baserede behandlingsregimer. Der er flere metoder til at evaluere den histologiske respons af levermetastaser på kemoterapi (se punkt A nedenfor). Desuden er evalueringen af ​​de potentielle negative bivirkninger af kemoterapi i det ikke-neoplastiske levervæv (f.eks. sinusoidal obstruktionssyndrom (SOS) og Kemoterapi-Associeret SteatoHepatitis (CASH,) er klinisk relevant (se punkt B nedenfor).

A) Analyse af de præ- og postterapeutiske biopsier fra levermetastaser

1. Gradering af tumorregression (TRG). Dette scoringssystem vil blive anvendt til at evaluere den histologiske effekt af kemoterapi på biopsien fra levermetastaserne. Typen af ​​nekrose vil også blive registreret. Hvis nekrosen er af den "infarkt-lignende" eller "mucin-lignende" type (ILN), så vil der også blive tildelt en modificeret TRG (mTRG) karakter for disse tilfælde. Kort fortalt vil sædvanlig nekrose (UN) blive betragtet som tegn på manglende respons, hvorimod infarktlignende nekrose (ILN) vil blive betragtet som fibrose, dvs. som indikativ for respons på kemoterapi.
2. Tumortykkelse målt ved Tumor-Normal levervævsgrænseflade (TNI) vil blive brugt, hvis TNI er tydeligt til stede i biopsien. Denne metode er blevet valideret som en prognostisk faktor for terapirespons og overlevelsesresultat hos patienter med resekeret CRC-LM, når den anvendes på resekerede metastaser.

B: Analyser af præ- og postterapeutiske biopsier fra det ikke-neoplastiske leverparenkym Disse biopsier vil blive evalueret for tilstedeværelse/fravær af CASH og SOS.