Ocena odpowiedzi na leczenie u pacjentów z nieoperacyjnymi przerzutami do wątroby jelita grubego — studium wykonalności (TRICOMA)

Badanie kliniczne Ocena odpowiedzi na leczenie onkologiczne chorych z nieoperacyjnymi przerzutami raka jelita grubego do wątroby na podstawie mikroskopowych analiz tkanek uzyskanych techniką minimalnie inwazyjną.

Tło Częstość występowania raka jelita grubego (CRC) w Danii wynosi 4200 przypadków, a częstość występowania wynosi około 30 000. Jeden na pięciu pacjentów będzie miał synchroniczne przerzuty do wątroby (CRC-LM), a u podobnej liczby rozwinie się metachroniczny CRC-LM w przebiegu choroby.

Chirurgia jest kamieniem węgielnym w leczeniu CRC-LM z zamiarem wyleczenia, najczęściej w połączeniu z chemioterapią. Nie ma randomizowanych badań porównujących operację z samą chemioterapią, ale dane wskazują, że istnieje wczesna korzyść w zakresie przeżycia wolnego od progresji, gdy operacja jest połączona z chemioterapią w porównaniu z samą operacją, chociaż może to nie przekładać się na ogólną korzyść w zakresie przeżycia. Odsetek 5-letnich przeżyć chorych leczonych resekcją wątroby wynosi około 40%, aw wybranych seriach jest nawet wyższy. Seria kliniczna sugeruje, że jeden na czterech pacjentów z CRC-LM może zostać poddany resekcji, podczas gdy nieliczne badania populacyjne wskazują na odsetek resekcji wynoszący zaledwie 4%. Aby poprawić ogólne leczenie pacjentów z rakiem w Danii, Duński Urząd ds. Zdrowia i Leków uruchomił serię Krajowych Zintegrowanych Ścieżek Nowotworowych („Kræftpakker”). Ścieżka dla CRC-LM została wydana do końca 2008 roku w celu skrócenia czasu przetwarzania (np. szybszego rozpoznania i szybszego rozpoczęcia leczenia), a także obowiązkowe stosowanie oceny wielodyscyplinarnej konferencji zespołu (MDT) u wszystkich pacjentów z CRC-LM. Tak więc wszyscy pacjenci w Danii z CRC-LM muszą zostać poddani ocenie w MDT w jednym z czterech regionalnych ośrodków leczących tych pacjentów (Aalborg, Aarhus, Odense lub Kopenhaga). Jednak badania epidemiologiczne przeprowadzone w regionie południowej Danii dotyczące raka żołądka i przełyku oraz raka trzustki wyraźnie wskazują, że znaczna liczba pacjentów nie otrzymuje żadnego aktywnego leczenia i/lub nie jest nawet prezentowana i oceniana w ramach regionalnego MDT. Może to również dotyczyć pacjentów z CRC-LM, co może wyjaśniać niektóre różnice w zgłoszonych wskaźnikach leczenia między badaniami populacyjnymi i klinicznymi.

Kiedy pacjenci z CRC-LM są oceniani na podstawie regionalnego MDT, zostaną podzieleni na pięć grup na podstawie skanów MR/CT oraz oceny współzachorowalności i stanu sprawności:

1. Pacjenci z resekcyjnymi przerzutami do wątroby
2. Pacjenci z potencjalnie resekcyjnymi przerzutami do wątroby. Pacjenci ci będą potrzebować „obniżenia” w celu poddania się resekcji
3. Pacjenci z nieoperacyjnymi przerzutami do wątroby.
4. Pacjenci z rozsianą chorobą pozawątrobową
5. Pacjenci niekwalifikujący się do operacji i chemioterapii

Pacjenci z grupy 1-4 otrzymają chemioterapię w różnych warunkach. Ponowna ocena po chemioterapii pacjentów z grupy 2, 3 i 4 ma kluczowe znaczenie dla następnego etapu leczenia tych pacjentów: czy chemioterapię należy kontynuować, przerwać, czy też zastosować inny schemat chemioterapii? Niestety ta ponowna ocena jest niepewna lub wręcz błędna, co może mieć istotny negatywny wpływ na sytuację pacjenta. Generalnie głównym problemem w badaniach nad chemioterapią w CRC-LM (podobnie jak w wielu innych chorobach nowotworowych) jest obiektywna ocena odpowiedzi na leczenie, a tym samym efektu różnych strategii leczenia. Na całym świecie ocena ta opiera się na nieinwazyjnym obrazowaniu i markerach zastępczych, takich jak kryteria RECIST 1.1 (np. pomiar średnicy guza. Całkowita odpowiedź radiologiczna (np. brak widocznych objawów choroby) obserwuje się u 4-6% pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym CRC leczonych nowoczesnymi schematami chemioterapii, podczas gdy u 5-38% pacjentów występuje jedna lub więcej zanikających zmian w wątrobie po chemioterapii. Jednak całkowita odpowiedź patologiczna tak niska jak u 20% w tych zanikających zmianach podkreśla problem obrazowania. Obecność całkowitych zwapnień na obrazach TK może wskazywać na odpowiedź, ale nie oznacza sterylizacji nowotworu. Dlatego zalecana jest resekcja zmian zwapniałych i obszarów zanikających zmian, jednak strategia ta może okazać się trudna, jeśli opiera się na obrazowaniu terapeutycznym. Na drugim końcu skali odpowiedzi szacuje się, że do 15% pacjentów uzyska progresję w trakcie terapii systemowej i ten problem również musi zostać uwzględniony podczas badań kontrolnych. Tak więc długa lista problemów dotyczy obiektywnej oceny odpowiedzi na leczenie u pacjentów z CRC-LM.

Obecnie najlepszym sposobem oceny tej odpowiedzi byłoby szczegółowe śródoperacyjne badanie ultrasonograficzne (IOUS) z histologicznym porównaniem przerzutów przed i po leczeniu. Oczywiście ta metoda napotkałaby problemy zarówno etyczne, jak i praktyczne, ale użycie zestawu z minimalnie inwazyjnym, przedterapeutycznym oznaczeniem fiducjarnym, a następnie laparoskopową biopsją zaznaczonych zmian przed i po leczeniu może być pierwszym krokiem w kierunku wiarygodnego (np. kontrolowanych histologicznie) ponownej oceny tych pacjentów. Ponadto podejście to umożliwiłoby oszacowanie potencjalnie szkodliwego wpływu chemioterapii na prawidłową tkankę wątroby.

Hipoteza

Hipotezą części badania klinicznego jest to, że będziemy w stanie opracować minimalnie inwazyjną, bezpieczną i kontrolowaną histologicznie konfigurację do oceny efektu leczenia po chemioterapii u pacjentów z początkowo nieoperacyjnym CRC-LM.

Cel badania klinicznego Opracowanie i przetestowanie nowego, małoinwazyjnego zestawu do oceny efektów leczenia po chemioterapii u pacjentów z pierwotnie nieoperacyjnym CRC-LM.

Bardziej szczegółowo, badanie kliniczne będzie dotyczyło następujących pytań:

1. Czy jest technicznie wykonalne wykonanie laparoskopowego oznaczenia CRC-LM pod kontrolą USG?
2. Czy wykonywanie oznaczeń CRC-LM pod kontrolą LUS jest bezpieczne?
3. Czy możliwe jest zlokalizowanie oznaczeń na konwencjonalnym obrazowaniu nieinwazyjnym oraz podczas LUS po chemioterapii?
4. Czy możliwe jest uzyskanie reprezentatywnego materiału laparoskopowego (LAP)/biopsji zaznaczonej tkanki po chemioterapii?
5. Czy możliwe jest monitorowanie odpowiedzi na leczenie za pomocą inspekcji LAP i oceny LUS?
6. Czy możliwe jest monitorowanie odpowiedzi histologicznej na podstawie otrzymanych biopsji/wycinków?
7. Jak dobrze reaguje obrazowanie (np. RECIST) koreluje z odpowiedzią histologiczną?
8. Jakie działania niepożądane na wątrobę nienowotworową mają schematy chemioterapii, porównując biopsję wątroby nienowotworowej przed chemioterapią z biopsją wątroby nienowotworowej po chemioterapii?

Metoda i projekt badania klinicznego Badanie kliniczne obejmie pacjentów z CRC-LM wyłącznie z grupy 3 (patrz Etyka i powyżej). Badanie główne zostanie poprzedzone badaniem pilotażowym z głównym naciskiem na cele od a) do d). Te punkty końcowe to jedynie obserwacje technicznej wykonalności i bezpieczeństwa techniki znakowania pod kontrolą LUS oraz ocena uzyskanych biopsji (+/- wystarczająca do analizy patologicznej). Badanie pilotażowe obejmuje 8 pacjentów. Pomyślne oznaczenie, powtórzone biopsje oraz pełna ocena pierwotna i wtórna, w tym ocena histologiczna, u sześciu pacjentów bez powikłań są uważane za konieczne przed przystąpieniem do badania głównego.

Badanie główne obejmie 30 pacjentów, którzy przejdą obie oceny histologiczne (w tym 8 pacjentów z badania pilotażowego). Brak jest dostępnych danych, które umożliwiłyby obliczenie liczby pacjentów niezbędnej do udzielenia odpowiedzi na pytania e) - h). W związku z tym liczba włączonych pacjentów jest oparta na szacunkowej liczbie potrzebnych do ustalenia wiarygodnej minimalnie inwazyjnej techniki, zbilansowanej z szacunkową minimalną liczbą biopsji wątroby niezbędnych do oceny odpowiedzi na leczenie, jak również wpływu chemioterapii na nienowotworową tkankę wątroby .

Włączenie pacjentów Wszyscy pacjenci, u których zdiagnozowano CRC-LM, są oceniani na regionalnym MDT, które odbywa się dwa razy w tygodniu. Pacjenci z grupy 3 z nieoperacyjnym CRC-LM (na podstawie obrazowania przed leczeniem) są zapraszani do włączenia do badania. Częstość występowania CRC w regionie południowej Danii wynosi około 1100. Każdego roku około 400 pacjentów będzie miało CRC-LM, a co najmniej 200 pacjentów będzie należeć do grupy 3-5. Duża część tych pacjentów będzie kandydatami do tego badania.

Laparoskopia, LUS, mapowanie i znakowanie Przed rozpoczęciem chemioterapii paliatywnej pacjenci ci zostaną poddani laparoskopii (LAP) i ultrasonografii laparoskopowej (LUS) w znieczuleniu ogólnym ze szczegółowym mapowaniem wszystkich zmian przerzutowych (rozmiar/zmiany/odcinek, +/- powierzchowne) . Podczas tej procedury bioptuje się dwa przerzuty (najlepiej w lewym płacie wątroby, segment 2 lub 3), a następnie znakuje się je pod kontrolą LUS. Ponadto, aby móc ocenić wygląd wątroby bez przerzutów przed chemioterapią, zostanie pobrana kolejna biopsja wątroby z wątroby bez przerzutów. Ta biopsja będzie pomocna jako „punkt wyjściowy”, z którym porównana zostanie biopsja nienowotworowa po leczeniu. Wszyscy pacjenci będą leczeni i monitorowani (pobieranie próbek krwi, tomografia komputerowa/MR) zgodnie z normalnymi standardami chemioterapii paliatywnej u pacjentów z nieoperacyjnym CRC-LM podczas badania. Tym samym, poza przyjęciem okołooperacyjnym, pacjenci są monitorowani i leczeni przez Oddział Onkologii Szpitala Uniwersyteckiego w Odense.

Po dwóch miesiącach standardowej chemioterapii paliatywnej i standardowej kontroli CT/MR (RECIST i ocena morfologiczna(16) wykonuje się drugi LAP/LUS i biopsję laparoskopową dwóch zaznaczonych zmian wraz z kolejną biopsją wątroby nienowotworowej. W celu dalszej optymalizacji przyszłej małoinwazyjnej konfiguracji zostanie podjęta próba wykonania przezskórnej biopsji zaznaczonych przerzutów pod kontrolą USG. LAP/LUS zostanie przeprowadzony zaraz po tym, jak opisano powyżej, aby zapewnić bezpieczeństwo i odpowiednie pobieranie próbek.

Ocena biopsji i wyciętych próbek Jeśli to możliwe, pacjentów dzieli się również według schematów chemioterapii podczas badania pilotażowego. Ten podział obejmuje pacjentów z mutacją KRAS (KRASm) i KRAS typu dzikiego (KRASwt) w celu oceny wpływu schematów leczenia opartych na bewacyzumabie/cetuksymabie. Istnieje kilka metod oceny odpowiedzi histologicznej przerzutów do wątroby na chemioterapię (patrz punkt A poniżej). Ponadto ocena potencjalnych negatywnych skutków ubocznych chemioterapii w nienowotworowej tkance wątroby (m.in. zespół niedrożności zatok sinusoidalnych (SOS) i stłuszczeniowe zapalenie wątroby związane z chemioterapią (CASH) ma znaczenie kliniczne (patrz punkt B poniżej).

A) Analiza biopsji przerzutów do wątroby przed i po zabiegu

1. Klasyfikacja regresji guza (TRG). Ten system punktacji zostanie zastosowany do oceny histologicznego wpływu chemioterapii na biopsję przerzutów do wątroby. Zarejestrowany zostanie również rodzaj martwicy. Jeśli martwica jest typu „podobnego do zawału” lub „podobnego do mucyny” (ILN), wówczas dla tych przypadków zostanie również przypisany zmodyfikowany stopień TRG (mTRG). W skrócie, zwykła martwica (UN) będzie uważana za wskazującą na brak odpowiedzi, podczas gdy martwica podobna do zawału (ILN) będzie uważana za zwłóknienie, tj. jako wskaźnik odpowiedzi na chemioterapię.
2. Grubość guza mierzona na granicy tkanki wątroby (TNI) normalnej guza zostanie użyta, jeśli TNI jest wyraźnie obecny w biopsji. Ta metoda została zwalidowana jako czynnik prognostyczny dla odpowiedzi na leczenie i wyniku przeżycia u pacjentów z usuniętym CRC-LM, gdy jest stosowana w przypadku usuniętych przerzutów.

B: Analiza biopsji przed- i poterapeutycznych z nienowotworowego miąższu wątroby Te biopsje zostaną ocenione pod kątem obecności/nieobecności CASH i SOS.