Evaluatie van de behandelingsrespons bij patiënten met niet-reseceerbare colorectale levermetastasen Een haalbaarheidsstudie (TRICOMA)

Klinische studie Evaluatie van oncologische behandelingsrespons bij patiënten met niet-reseceerbare colorectale levermetastasen op basis van microscopische weefselanalyses verkregen met een minimaal invasieve techniek.

Achtergrond De incidentie van colorectale kanker (CRC) in Denemarken is 4.200 gevallen en de prevalentie is ongeveer 30.000. Eén op de vijf patiënten krijgt synchrone levermetastasen (CRC-LM) en een vergelijkbaar aantal ontwikkelt metachroon CRC-LM in de loop van de ziekte.

Chirurgie is de hoeksteen bij de behandeling van CRC-LM met een curatieve intentie, meestal in combinatie met chemotherapie. Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken waarin chirurgie wordt vergeleken met alleen chemotherapie, maar gegevens wijzen erop dat er een vroeg voordeel is in progressievrije overleving wanneer chirurgie wordt gecombineerd met chemotherapie in vergelijking met chirurgie alleen, hoewel dit zich mogelijk niet vertaalt in een algemeen overlevingsvoordeel. Het overlevingspercentage na 5 jaar voor patiënten die worden behandeld met leverresectie is ongeveer 40% en zelfs hoger in geselecteerde series. Klinische reeksen suggereren dat een op de vier patiënten met CRC-LM mogelijk wordt gereseceerd, terwijl de weinige populatiegebaseerde onderzoeken melding maken van resectiepercentages van slechts 4%. Om de algehele behandeling van kankerpatiënten in Denemarken te verbeteren, heeft de Deense gezondheids- en geneesmiddelenautoriteit een reeks nationale geïntegreerde kankertrajecten ("Kræftpakker") gelanceerd. Eind 2008 is een traject voor CRC-LM uitgegeven om de verwerkingstijd te verkorten (bijv. snellere diagnose en snellere aanvang van de behandeling), en het verplichte gebruik van een multidisciplinaire teamconferentie (MDT)-evaluatie bij alle patiënten met CRC-LM werd in dit document vermeld. Alle patiënten met CRC-LM in Denemarken moeten dus worden beoordeeld op een MDT in een van de vier regionale centra die deze patiënten behandelen (Aalborg, Aarhus, Odense of Kopenhagen). Epidemiologische studies uit de regio Zuid-Denemarken over gastro-oesofageale en pancreaskanker geven echter duidelijk aan dat een aanzienlijk aantal patiënten geen actieve behandeling krijgt en/of niet eens wordt gepresenteerd en beoordeeld op de regionale MDT. Dit zou ook van toepassing kunnen zijn op patiënten met CRC-LM, en dit zou enkele van de verschillen kunnen verklaren in de gerapporteerde behandelingspercentages tussen populatiegebaseerde en klinische studies.

Wanneer de patiënten met CRC-LM worden geëvalueerd op de regionale MDT, worden ze verdeeld in vijf groepen op basis van MR/CT-scans en een beoordeling van comorbiditeit en prestatiestatus:

1. Patiënten met resectabele levermetastasen
2. Patiënten met mogelijk reseceerbare levermetastasen. Deze patiënten hebben "downstaging" nodig om resectie te ondergaan
3. Patiënten met niet-reseceerbare levermetastasen.
4. Patiënten met gedissemineerde extrahepatische ziekte
5. Patiënten ongeschikt voor chirurgie en chemotherapie

Patiënten in groep 1-4 krijgen chemotherapie aangeboden in verschillende settings. De herevaluatie na chemotherapie van de patiënten in groep 2, 3 en 4 is cruciaal voor de volgende behandelingsstap bij deze patiënten: Moet chemotherapie worden voortgezet, gestopt of moet een ander chemotherapieschema worden gebruikt? Helaas is deze herevaluatie onzeker of zelfs verkeerd, en dit kan een aanzienlijke negatieve impact hebben op de situatie van de patiënt. Over het algemeen is het grootste probleem bij studies naar chemotherapie bij CRC-LM (zoals bij veel andere kankerziekten) de objectieve evaluatie van de behandelingsrespons, en dus het effect van verschillende behandelingsstrategieën. Wereldwijd is deze evaluatie gebaseerd op niet-invasieve beeldvorming en surrogaatmarkers zoals de RECIST 1.1-criteria (bijv. meting van de tumordiameter. Volledige radiologische respons (bijv. geen visueel bewijs van ziekte) wordt waargenomen bij 4-6% van de patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd CRC die worden behandeld met moderne chemotherapieregimes, terwijl 5-38% van de patiënten zich presenteert met één of meer verdwijnende laesies in de lever na chemotherapie. Een volledige pathologische respons van slechts 20% bij deze verdwijnende laesies onderstreept echter het beeldvormingsprobleem. De aanwezigheid van volledige verkalkingen op CT-scans kan wijzen op respons, maar impliceert niet sterilisatie van de maligniteit. Daarom wordt resectie van verkalkte laesies en de gebieden van de verdwijnende laesies aanbevolen, maar deze strategie kan moeilijk blijken wanneer deze gebaseerd is op therapeutische beeldvorming. Aan de andere kant van de responsschaal wordt geschat dat tot 15% van de patiënten vooruitgang boekt tijdens systemische therapie, en dit probleem moet ook worden aangepakt tijdens herevaluatiescans. Zo heeft een lange lijst van problemen betrekking op de objectieve evaluatie van de behandelingsrespons bij patiënten met CRC-LM.

Op dit moment is de beste manier om deze respons te evalueren een gedetailleerde intra-operatieve echografie (IOUS) mapping met histologische vergelijking van de metastasen voor en na de behandeling. Het is duidelijk dat deze methode zowel ethische als praktische problemen met zich meebrengt, maar het gebruik van een opstelling met minimaal invasieve, pretherapeutische fiduciële markering gevolgd door laparoscopische biopsie van de gemarkeerde laesies voor en na de behandeling kan de eerste stap zijn naar een betrouwbare (bijv. histologisch gecontroleerde) herevaluatie van deze patiënten. Bovendien zou deze benadering een schatting mogelijk maken van het potentieel schadelijke effect van chemotherapie op normaal leverweefsel.

Hypothese

De hypothese van het klinische studiegedeelte is dat we in staat zullen zijn om een ​​minimaal invasieve, veilige en histologisch gecontroleerde opzet te ontwikkelen voor de evaluatie van het behandelingseffect na chemotherapie bij patiënten met initieel niet-reseceerbaar CRC-LM.

Doel van de klinische studie Het bedenken en testen van een nieuwe minimaal invasieve opstelling voor de evaluatie van het behandelingseffect na chemotherapie bij patiënten met initieel niet-reseceerbaar CRC-LM.

Meer specifiek zal de klinische studie de volgende vragen behandelen:

1. Is het technisch haalbaar om laparoscopische echografie (LUS) geleide markering van CRC-LM uit te voeren?
2. Is het veilig om LUS-geleide markering van CRC-LM uit te voeren?
3. Is het mogelijk om de markeringen te lokaliseren op conventionele niet-invasieve beeldvorming en tijdens LUS na chemotherapie?
4. Is het mogelijk om na chemotherapie een representatief laparoscopisch (LAP) monster/biopt van het gemarkeerde weefsel te verkrijgen?
5. Is het mogelijk om de respons op de behandeling te volgen door middel van LAP-inspectie en LUS-evaluatie?
6. Is het mogelijk om de histologische respons te monitoren op basis van de verkregen biopsieën/specimens?
7. Hoe goed reageert beeldvorming (bijv. RECIST) correleren met histologische respons?
8. Welke bijwerkingen op de niet-neoplastische lever hebben de chemotherapeutische regimes bij vergelijking van de pre-chemotherapie niet-neoplastische leverbiopsie met een post-chemotherapie niet-neoplastische leverbiopsie?

Methode en ontwerp van de klinische studie De klinische studie omvat alleen patiënten met CRC-LM in groep 3 (zie Ethiek en hierboven). Het hoofdonderzoek wordt voorafgegaan door een pilotonderzoek waarbij de focus ligt op doel a) tot en met d). Deze eindpunten zijn slechts observaties van de technische haalbaarheid en veiligheid van de LUS geleide markeringstechniek en een evaluatie van de verkregen biopsieën (+/- voldoende voor pathologische analyse). De pilootstudie omvat 8 patiënten. Succesvolle markering, herhaalde biopsieën en een volledige primaire en secundaire evaluatie, inclusief histologische evaluatie, bij zes patiënten zonder complicaties worden noodzakelijk geacht alvorens verder te gaan met het hoofdonderzoek.

De hoofdstudie omvat 30 patiënten die beide histologische evaluaties voltooien (waaronder de 8 patiënten uit de pilotstudie). Er zijn geen gegevens beschikbaar ter ondersteuning van de berekening van het aantal patiënten dat nodig is om de vragen e) - h) te beantwoorden. Het aantal geïncludeerde patiënten is dus gebaseerd op een schatting van het aantal dat nodig is om een ​​betrouwbare minimaal invasieve techniek vast te stellen, afgewogen tegen een geschat minimaal aantal leverbiopten dat nodig is om de behandelingsrespons te evalueren, evenals de impact van chemotherapie op niet-neoplastisch leverweefsel. .

Inclusie van patiënten Alle patiënten met de diagnose CRC-LM worden geëvalueerd op de regionale MDT die twee keer per week wordt gehouden. Patiënten in groep 3 met inoperabel CRC-LM (op basis van pretherapeutische beeldvorming) worden benaderd voor opname in de studie. De incidentie van CRC in de regio Zuid-Denemarken is ongeveer 1100. Jaarlijks presenteren zich ongeveer 400 patiënten met CRC-LM, en ten minste 200 patiënten behoren tot groep 3-5. Een groot deel van deze patiënten komt in aanmerking voor deze studie.

Laparoscopie, LUS, mapping en markering Voordat palliatieve chemotherapie wordt gestart, ondergaan deze patiënten laparoscopie (LAP) en laparoscopische echografie (LUS) onder algemene anesthesie met een gedetailleerde mapping van alle uitgezaaide laesies (grootte/laesies/segment, +/- oppervlakkig) . Tijdens deze procedure worden twee metastasen (bij voorkeur in de linker leverkwab, segment 2 of 3) gebiopteerd gevolgd door een LUS-geleide fiduciële markering. Om het uiterlijk van de niet-uitgezaaide lever voorafgaand aan chemotherapie te kunnen beoordelen, zal bovendien nog een leverbiopsie van niet-uitgezaaide lever worden verkregen. Deze biopsie zal dienen als "basislijn", waarmee de niet-neoplastische biopsie na de behandeling zal worden vergeleken. Alle patiënten zullen tijdens het onderzoek worden behandeld en gecontroleerd (bloedmonsters, CT/MR-scans) volgens de normale standaarden voor palliatieve chemotherapie bij patiënten met inoperabel CRC-LM. Dus, afgezien van de peri-operatieve opname, worden de patiënten gecontroleerd en behandeld door de afdeling Oncologie van het Universitair Ziekenhuis van Odense.

Na twee maanden standaard palliatieve chemotherapie en standaard CT/MR-follow-up (RECIST en morfologie-evaluatie(16), wordt een tweede LAP/LUS uitgevoerd en worden de twee gemarkeerde laesies laparoscopisch gebiopt, samen met nog een biopsie van niet-neoplastische lever. Om een ​​toekomstige minimaal invasieve opstelling verder te optimaliseren, zal getracht worden een percutane echogeleide biopsie uit te voeren van de gemarkeerde metastasen. De LAP/LUS zal direct daarna worden uitgevoerd zoals hierboven beschreven om de veiligheid en het adequaat ophalen van monsters te garanderen.

Evaluatie van biopten en resectiepreparaten Waar mogelijk worden de patiënten tijdens de pilotstudie ook onderverdeeld volgens chemotherapieregimes. Deze onderverdeling omvat KRAS mutant (KRASm) en KRAS wild type (KRASwt) patiënten om het effect van op bevacizumab/cetuximab gebaseerde behandelingsregimes te evalueren. Er zijn verschillende methoden om de histologische respons van levermetastasen op chemotherapie te beoordelen (zie punt A hieronder). Bovendien is de evaluatie van de mogelijke negatieve bijwerkingen van chemotherapie in het niet-neoplastische leverweefsel (bijv. sinusoïdaal obstructiesyndroom (SOS) en chemotherapie-geassocieerde steatohepatitis (CASH) is klinisch relevant (zie punt B hieronder).

A) Analyse van de pre- en posttherapeutische biopsieën van levermetastasen

1. Tumorregressieclassificatie (TRG). Dit scoresysteem zal worden toegepast om het histologische effect van chemotherapie op de biopsie van de levermetastasen te evalueren. Ook het type necrose wordt geregistreerd. Als de necrose van het type "infarctachtig" of "mucineachtig" (ILN) is, wordt voor deze gevallen ook een gewijzigde TRG-graad (mTRG) toegekend. In het kort zal gebruikelijke necrose (VN) worden beschouwd als indicatief voor een gebrek aan respons, terwijl infarctachtige necrose (ILN) zal worden beschouwd als fibrose, d.w.z. als indicatief voor respons op chemotherapie.
2. Tumordikte gemeten op de tumor-normaal leverweefselinterface (TNI) zal worden gebruikt, als de TNI duidelijk aanwezig is in de biopsie. Deze methode is gevalideerd als een prognostische factor voor therapierespons en overlevingsresultaat bij patiënten met gereseceerd CRC-LM wanneer toegepast op gereseceerde metastasen.

B: Analyses van pre- en posttherapeutische biopsieën van het niet-neoplastische leverparenchym. Deze biopsieën zullen worden geëvalueerd op de aanwezigheid/afwezigheid van CASH en SOS.