Оценка ответа на лечение у пациентов с нерезектабельными метастазами колоректального рака в печень Технико-экономическое обоснование (TRICOMA)

Клиническое исследование Оценка ответа на онкологическое лечение у пациентов с нерезектабельными колоректальными метастазами в печени на основе микроскопических анализов тканей, полученных с помощью минимально инвазивной техники.

История вопроса Заболеваемость колоректальным раком (КРР) в Дании составляет 4 200 случаев, а распространенность составляет приблизительно 30 000 человек. У каждого пятого пациента будут синхронные метастазы в печень (КРР-ЛМ), и у такого же числа пациентов в течение заболевания разовьется метахронный КРР-ЛМ.

Хирургия является краеугольным камнем лечения CRC-LM с лечебной целью, чаще всего в сочетании с химиотерапией. Нет рандомизированных исследований, сравнивающих хирургическое вмешательство с химиотерапией отдельно, но данные показывают, что существует раннее преимущество в выживаемости без прогрессирования, когда хирургическое вмешательство сочетается с химиотерапией по сравнению с только хирургическим вмешательством, хотя это может не привести к общему улучшению выживаемости. Пятилетняя выживаемость пациентов, перенесших резекцию печени, составляет примерно 40 %, а в отдельных сериях даже выше. Клинические исследования показывают, что каждый четвертый пациент с CRC-LM может быть резецирован, в то время как в нескольких популяционных исследованиях сообщается о частоте резекции всего 4%. Чтобы улучшить общее лечение больных раком в Дании, Датское управление здравоохранения и лекарственных средств запустило серию национальных интегрированных путей лечения рака («Kræftpakker»). Путь для CRC-LM был выпущен к концу 2008 года, чтобы сократить время обработки (например, более быстрая диагностика и более быстрое начало лечения), и в этом документе было указано на обязательное использование многопрофильной групповой оценки (MDT) у всех пациентов с CRC-LM. Таким образом, все пациенты в Дании с CRC-LM должны быть обследованы в MDT в одном из четырех региональных центров, занимающихся лечением этих пациентов (Ольборг, Орхус, Оденсе или Копенгаген). Однако эпидемиологические исследования рака желудочно-пищеводного тракта и поджелудочной железы в регионе Южная Дания ясно показывают, что значительное число пациентов не получают какого-либо активного лечения и/или даже не представлены и не оценены в региональных MDT. Это также может относиться к пациентам с CRC-LM, и это может объяснить некоторые различия в сообщаемых показателях лечения между популяционными и клиническими исследованиями.

Когда пациенты с CRC-LM оцениваются по регионарному MDT, они будут разделены на пять групп на основе МРТ / КТ-сканирования и оценки сопутствующей патологии и общего состояния:

1. Пациенты с резектабельными метастазами в печень
2. Пациенты с потенциально операбельными метастазами в печень. Этим пациентам потребуется «понижение стадии» для проведения резекции.
3. Пациенты с нерезектабельными метастазами в печень.
4. Пациенты с диссеминированным внепеченочным заболеванием
5. Пациенты, не пригодные для хирургического вмешательства и химиотерапии

Пациентам 1-4 группы будет предложена химиотерапия в разных условиях. Повторная оценка после химиотерапии пациентов в группах 2, 3 и 4 имеет решающее значение для следующего шага лечения этих пациентов: следует ли продолжать химиотерапию, прекратить или следует использовать другой режим химиотерапии? К сожалению, эта переоценка неопределенна или даже неверна, и это может оказать существенное негативное влияние на ситуацию пациента. В целом, основной проблемой в исследованиях химиотерапии при КРР-ЛМ (как и при многих других онкологических заболеваниях) является объективная оценка ответа на лечение и, следовательно, влияние различных стратегий лечения. Во всем мире эта оценка основана на неинвазивной визуализации и суррогатных маркерах, таких как критерии RECIST 1.1 (например, измерение диаметра опухоли. Полный радиологический ответ (т.е. отсутствие визуальных признаков заболевания) наблюдается у 4-6% пациентов с местно-распространенным или метастатическим КРР, получающих лечение современными схемами химиотерапии, тогда как у 5-38% пациентов наблюдается одно или несколько исчезающих очагов в печени после химиотерапии. Однако полный патологический ответ всего лишь в 20% этих исчезающих поражений подчеркивает проблему визуализации. Наличие полных кальцинатов на КТ может указывать на ответ, но не означает стерилизацию злокачественного новообразования. Таким образом, рекомендуется резекция кальцифицированных поражений и областей исчезающих поражений, но эта стратегия может оказаться сложной, если она основана на терапевтической визуализации. На другом конце шкалы ответа предполагается, что до 15% пациентов будут прогрессировать во время системной терапии, и эту проблему также необходимо решать во время повторного обследования. Таким образом, длинный список проблем связан с объективной оценкой ответа на лечение у пациентов с КРР-ЛМ.

На данный момент лучшим способом оценить этот ответ было бы подробное интраоперационное ультразвуковое исследование (ИОУЗИ) с гистологическим сравнением метастазов до и после лечения. Очевидно, что этот метод столкнется как с этическими, так и с практическими проблемами, но использование установки с минимально инвазивной предтерапевтической реперной маркировкой с последующей лапароскопической биопсией отмеченных поражений до и после лечения может быть первым шагом к надежному (например, гистологически контролируемый) повторное обследование этих пациентов. Кроме того, этот подход позволил бы оценить потенциально повреждающее действие химиотерапии на нормальную ткань печени.

Гипотеза

Гипотеза части клинического исследования заключается в том, что мы сможем разработать минимально инвазивную, безопасную и гистологически контролируемую установку для оценки эффекта лечения после химиотерапии у пациентов с изначально неоперабельным КРР-ЛМ.

Цель клинического исследования Разработать и протестировать новую минимально инвазивную установку для оценки эффекта лечения после химиотерапии у пациентов с исходно нерезектабельным КРР-ЛМ.

Более конкретно, в ходе клинического исследования будут рассмотрены следующие вопросы:

1. Технически возможно выполнить лапароскопическую ультразвуковую (LUS) маркировку CRC-LM?
2. Безопасно ли выполнять маркировку CRC-LM под контролем LUS?
3. Можно ли найти маркировку при обычной неинвазивной визуализации и во время LUS после химиотерапии?
4. Можно ли получить репрезентативный лапароскопический (ЛАП) образец/биопсию отмеченной ткани после химиотерапии?
5. Можно ли контролировать ответ на лечение с помощью осмотра LAP и оценки LUS?
6. Можно ли контролировать гистологический ответ на основе полученных биопсий/образцов?
7. Насколько хорошо работает визуализация (например, RECIST) коррелируют с гистологическим ответом?
8. Какие побочные эффекты на неопухолевую печень имеют химиотерапевтические режимы при сравнении биопсии неопухолевой печени до химиотерапии с неопухолевой биопсией печени после химиотерапии?

Метод и дизайн клинического исследования В клиническое исследование будут включены пациенты с CRC-LM только из группы 3 (см. раздел «Этика» и выше). Основному исследованию будет предшествовать пилотное исследование, основное внимание в котором будет уделено целям от а) до d). Эти конечные точки являются просто наблюдениями за технической осуществимостью и безопасностью техники маркировки под контролем УЗИ и оценкой полученных биопсий (+/- достаточно для патологического анализа). В пилотное исследование включено 8 пациентов. Успешная маркировка, повторные биопсии и полная первичная и вторичная оценка, включая гистологическую оценку, у шести пациентов без осложнений считаются необходимыми до перехода к основному исследованию.

В основное исследование войдут 30 пациентов, прошедших оба гистологических исследования (в том числе 8 пациентов из пилотного исследования). Нет доступных данных для поддержки расчета количества пациентов, необходимого для ответа на вопросы e) - h). Таким образом, количество включенных пациентов основано на оценке количества, необходимого для разработки надежного минимально инвазивного метода, сбалансированного с предполагаемым минимальным количеством биопсий печени, необходимым для оценки ответа на лечение, а также влияния химиотерапии на неопухолевые ткани печени. .

Включение пациентов Все пациенты с диагнозом CRC-LM оцениваются на региональном MDT, который проводится два раза в неделю. Пациенты из группы 3 с нерезектабельным КРР-ЛМ (на основании предтерапевтической визуализации) подходят для включения в исследование. Заболеваемость КРР в регионе Южная Дания составляет приблизительно 1100. Приблизительно 400 пациентов будут иметь КРР-ЛМ каждый год, и по крайней мере 200 пациентов будут принадлежать к группе 3-5. Большая часть этих пациентов будет кандидатами на участие в этом исследовании.

Лапароскопия, LUS, картирование и маркировка Перед началом паллиативной химиотерапии этим пациентам будет проведена лапароскопия (LAP) и лапароскопическая ультрасонография (LUS) под общей анестезией с подробным картированием всех метастатических поражений (размер/поражения/сегмент, +/- поверхностные) . Во время этой процедуры проводят биоптацию двух метастазов (предпочтительно в левой доле печени, сегменте 2 или 3) с последующей реперной маркировкой под контролем УЗИ. Кроме того, чтобы иметь возможность оценить внешний вид неметастатической печени до химиотерапии, будет получена еще одна биопсия печени из неметастатической печени. Эта биопсия поможет в качестве «исходного уровня», с которым будет сравниваться неопухолевая биопсия после лечения. Всех пациентов будут лечить и контролировать (образцы крови, КТ/МРТ) в соответствии с обычными стандартами паллиативной химиотерапии у пациентов с нерезектабельным КРР-ЛМ во время исследования. Таким образом, помимо периоперационной госпитализации, пациенты находятся под наблюдением и лечением в отделении онкологии университетской больницы Оденсе.

После двух месяцев стандартной паллиативной химиотерапии и стандартного последующего КТ/МРТ (RECIST и оценка морфологии (16) выполняется вторая LAP/LUS, и лапароскопически проводится биопсия двух отмеченных поражений вместе с еще одной биопсией неопухолевой печени. Для дальнейшей оптимизации будущей минимально инвазивной установки будет предпринята попытка выполнить чрескожную биопсию отмеченных метастазов под ультразвуковым контролем. LAP/LUS будет проводиться сразу после того, как описано выше, чтобы обеспечить безопасность и адекватное извлечение образца.

Оценка биоптатов и резецированных образцов По возможности пациентов также подразделяют в соответствии с режимами химиотерапии во время пилотного исследования. Это подразделение включает пациентов с мутацией KRAS (KRASm) и KRAS дикого типа (KRASwt) для оценки эффекта схем лечения на основе бевацизумаба/цетуксимаба. Существует несколько методов оценки гистологического ответа метастазов в печени на химиотерапию (см. пункт А ниже). Кроме того, оценка потенциальных негативных побочных эффектов химиотерапии в неопухолевой ткани печени (например, синдром синусоидальной обструкции (SOS) и ассоциированный с химиотерапией стеатогепатит (CASH) клинически значимы (см. пункт B ниже).

А) Анализ до- и посттерапевтических биоптатов метастазов в печень

1. Оценка регрессии опухоли (TRG). Эта система баллов будет применяться для оценки гистологического эффекта химиотерапии на биопсию метастазов в печени. Тип некроза также будет зарегистрирован. Если некроз относится к «инфарктному» или «муциноподобному» типу (ILN), то для этих случаев также будет присвоена модифицированная степень TRG (mTRG). Короче говоря, обычный некроз (ОН) будет рассматриваться как показатель отсутствия ответа, тогда как инфарктоподобный некроз (ИЛН) будет рассматриваться как фиброз, то есть показатель ответа на химиотерапию.
2. Толщина опухоли, измеренная на границе раздела опухоль-нормальная ткань печени (TNI), будет использоваться, если TNI явно присутствует в биопсии. Этот метод был утвержден как прогностический фактор для ответа на терапию и исхода выживания у пациентов с резецированным КРР-ЛМ при удалении метастазов.

B: Анализ биоптатов неопухолевой паренхимы печени до и после лечения Эти биопсии будут оцениваться на наличие/отсутствие CASH и SOS.