절제 불가능한 대장간 전이 환자의 치료 반응 평가 타당성 조사 (TRICOMA)

임상 연구 최소 침습 기술로 얻은 현미경 조직 분석을 기반으로 절제 불가능한 대장 간 전이 환자의 종양 치료 반응 평가.

배경 덴마크의 대장암(CRC) 발병률은 4,200건이고 유병률은 약 30,000건입니다. 환자 5명 중 1명은 동시성 간 전이(CRC-LM)를 가질 것이며 유사한 숫자가 질병의 경과 동안 이시성 CRC-LM을 발달시킬 것입니다.

수술은 치유 의도를 가진 CRC-LM 치료의 초석이며, 대부분 화학 요법과 함께 사용됩니다. 수술을 화학요법 단독과 비교한 무작위 연구는 없지만 데이터에 따르면 수술 단독과 비교하여 화학요법과 수술을 병용할 때 무진행 생존에 초기 이점이 있지만 이것이 전체 생존 이점으로 해석되지는 않을 수 있습니다. 간 절제술로 치료받은 환자의 5년 생존율은 약 40%이며 선택된 시리즈에서는 훨씬 더 높습니다. 임상 시리즈는 CRC-LM 환자 4명 중 1명이 절제될 수 있는 반면 소수의 인구 기반 연구에서는 절제율이 4%로 낮다고 보고합니다. 덴마크에서 암 환자의 전반적인 치료를 개선하기 위해 덴마크 보건의약청(Danish Health and Medicines Authority)은 국가 통합 암 경로("Kræftpakker") 시리즈를 시작했습니다. CRC-LM에 대한 경로는 처리 시간을 줄이기 위해 2008년 말에 발행되었습니다(예: 더 빠른 진단 및 더 빠른 치료 시작), 모든 CRC-LM 환자에 대한 다학제 팀 회의(MDT) 평가의 의무적 사용이 이 문서에 명시되었습니다. 따라서 덴마크의 모든 CRC-LM 환자는 이러한 환자를 치료하는 4개의 지역 센터(Aalborg, Aarhus, Odense 또는 Copenhagen) 중 하나의 MDT에서 평가되어야 합니다. 그러나 위식도암 및 췌장암에 대한 남부 덴마크 지역의 역학 연구는 상당한 수의 환자가 적극적인 치료를 받지 않고 있거나 지역 MDT에서 제시 및 평가조차 받지 못하고 있음을 분명히 나타냅니다. 이는 CRC-LM 환자에게도 적용될 수 있으며, 이는 인구 기반 연구와 임상 기반 연구 사이에서 보고된 치료율의 일부 차이를 설명할 수 있습니다.

CRC-LM 환자를 지역 MDT에서 평가할 때 MR/CT 스캔과 동반이환 및 수행 상태 평가를 기반으로 5개 그룹으로 나뉩니다.

1. 절제 가능한 간 전이 환자
2. 잠재적으로 절제 가능한 간 전이가 있는 환자. 이 환자들은 절제술을 받기 위해 "다운스테이징"이 필요합니다.
3. 절제 불가능한 간 전이 환자.
4. 파종성 간외질환 환자
5. 수술 및 화학 요법에 부적합한 환자

그룹 1-4의 환자는 다른 환경에서 화학 요법을 제공받습니다. 그룹 2, 3 및 4의 환자에 대한 화학 요법 후 재평가는 이러한 환자의 다음 치료 단계에 매우 중요합니다. 화학 요법을 계속해야 합니까, 중단해야 합니까, 아니면 다른 화학 요법을 사용해야 합니까? 불행하게도 이 재평가는 불확실하거나 심지어 잘못된 것이며, 이는 환자의 상황에 상당히 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 일반적으로 CRC-LM(다른 많은 암 질환에서와 마찬가지로)의 화학 요법 연구에서 주요 문제는 치료 반응의 객관적인 평가, 따라서 다양한 치료 전략의 효과입니다. 전 세계적으로 이 평가는 RECIST 1.1 기준(예: 종양 직경 측정. 완전한 방사선 반응(예: 질병의 시각적 증거 없음)은 현대 화학 요법으로 치료된 국소 진행성 또는 전이성 CRC 환자의 4-6%에서 관찰되는 반면, 환자의 5-38%는 화학 요법을 받은 후 간에서 하나 이상의 병변이 사라지는 것을 나타냅니다. 그러나 이러한 사라지는 병변에서 20% 정도로 낮은 완전한 병리학적 반응은 영상화 문제를 강조합니다. CT 스캔에서 완전한 석회화의 존재는 반응을 나타낼 수 있지만 악성 종양의 살균을 의미하지는 않습니다. 따라서 석회화된 병변과 사라진 병변 부위의 절제가 권장되지만, 이 전략은 치료 영상을 기반으로 할 때 어려울 수 있습니다. 반응 척도의 다른 쪽 끝에서 환자의 최대 15%가 전신 치료 중에 진행될 것으로 추정되며 이 문제는 재평가 스캔 중에도 해결되어야 합니다. 따라서 문제의 긴 목록은 CRC-LM 환자의 치료 반응에 대한 객관적인 평가와 관련이 있습니다.

현재 이 반응을 평가하는 가장 좋은 방법은 치료 전과 후 전이의 조직학적 비교와 함께 상세한 수술 중 초음파(IOUS) 매핑입니다. 분명히 이 방법은 윤리적 문제와 실제적 문제에 직면하게 되지만 치료 전후에 표시된 병변의 복강경 생검이 뒤따르는 최소한의 침습적 치료 전 기준점 표시가 있는 설정을 사용하는 것이 신뢰할 수 있는 방법을 향한 첫 번째 단계일 수 있습니다(예: 조직학적으로 제어됨) 이들 환자의 재평가. 또한, 이 접근법은 정상적인 간 조직에 대한 화학 요법의 잠재적 손상 효과를 추정할 수 있게 합니다.

가설

임상 연구 부분의 가설은 초기에 절제가 불가능한 CRC-LM 환자에서 화학 요법 후 치료 효과를 평가하기 위한 최소 침습적이고 안전하며 조직학적으로 제어되는 설정을 고안할 수 있을 것이라는 것입니다.

임상 연구의 목적 처음에는 절제가 불가능한 CRC-LM 환자에서 화학 요법 후 치료 효과를 평가하기 위한 새로운 최소 침습적 설정을 고안하고 테스트합니다.

보다 구체적으로, 임상 연구는 다음 질문을 다룰 것입니다.

1. CRC-LM의 복강경 초음파(LUS) 유도 마킹을 수행하는 것이 기술적으로 가능합니까?
2. CRC-LM의 LUS 유도 마킹을 수행하는 것이 안전합니까?
3. 화학 요법 후 LUS 동안 기존의 비침습적 영상에서 표시를 찾을 수 있습니까?
4. 화학 요법 후 표시된 조직의 대표적인 복강경(LAP) 표본/생검을 얻을 수 있습니까?
5. LAP 검사 및 LUS 평가를 통해 치료 반응을 모니터링할 수 있습니까?
6. 획득한 생검/검체를 기반으로 조직학적 반응을 모니터링할 수 있습니까?
7. 영상 반응(예: RECIST) 조직학적 반응과 상관관계가 있습니까?
8. 화학요법 전 비종양 간 생검과 화학요법 후 비종양 간 생검을 비교할 때 화학요법이 비종양 간에 어떤 부작용이 있습니까?

임상 연구를 위한 방법 및 설계 임상 연구에는 그룹 3의 CRC-LM 환자만 포함됩니다(윤리 이상 참조). 주요 연구는 a)에서 d)까지의 목표에 중점을 둔 파일럿 연구가 선행됩니다. 이러한 끝점은 LUS 유도 마킹 기술의 기술적 타당성과 안전성에 대한 관찰과 얻은 생검의 평가입니다(병리학적 분석에 +/- 충분). 파일럿 연구에는 8명의 환자가 포함됩니다. 주요 연구를 진행하기 전에 합병증이 없는 6명의 환자에서 성공적인 표시, 반복된 생검 및 조직학적 평가를 포함한 완전한 1차 및 2차 평가가 필요한 것으로 간주됩니다.

주요 연구에는 두 가지 조직학적 평가를 완료한 30명의 환자가 포함될 것입니다(파일럿 연구의 8명의 환자 포함). 질문 e) - h)에 답하는 데 필요한 환자 수 계산을 지원하는 데 사용할 수 있는 데이터가 없습니다. 따라서 포함된 환자의 수는 비신생물성 간 조직에 대한 화학요법의 영향뿐만 아니라 치료 반응을 평가하는 데 필요한 추정된 최소 간 생검 수와 균형을 이루는 신뢰할 수 있는 최소 침습 기술을 확립하는 데 필요한 수의 추정치를 기반으로 합니다. .

환자 포함 CRC-LM 진단을 받은 모든 환자는 일주일에 두 번 열리는 지역 MDT에서 평가됩니다. 절제불가능한 CRC-LM(치료 전 영상화에 기초함)을 갖는 그룹 3의 환자는 연구에 포함시키기 위해 접근된다. 남부 덴마크 지역의 CRC 발병률은 약 1100입니다. 매년 대략 400명의 환자가 CRC-LM을 갖고, 적어도 200명의 환자가 그룹 3-5에 속할 것이다. 이 환자들 중 높은 비율이 이 연구의 후보가 될 것입니다.

복강경 검사, LUS, 매핑 및 표시 완화 화학 요법을 시작하기 전에 이러한 환자는 모든 전이성 병변(크기/병변/분절, +/- 표면)의 상세한 매핑과 함께 전신 마취 상태에서 복강경 검사(LAP) 및 복강경 초음파 검사(LUS)를 받게 됩니다. . 이 절차 동안 두 개의 전이(바람직하게는 왼쪽 간엽, 세그먼트 2 또는 3)를 생검한 다음 LUS 유도 기준 표시를 합니다. 또한, 화학 요법 전에 비전이성 간의 모양을 평가할 수 있도록 비전이성 간에서 또 다른 간 생검을 얻을 것입니다. 이 생검은 치료 후 비신생물 생검이 비교될 "기준선"으로 도움이 될 것입니다. 모든 환자는 연구 기간 동안 절제 불가능한 CRC-LM 환자의 완화 화학 요법에 대한 일반 표준에 따라 치료 및 모니터링(혈액 샘플, CT/MR 스캔)을 받게 됩니다. 따라서 수술 전후 입원과는 별도로 오덴세 대학 병원 종양학과에서 환자를 모니터링하고 치료합니다.

2개월의 표준 완화 화학요법 및 표준 CT/MR 후속 조치(RECIST 및 형태 평가(16)) 후 두 번째 LAP/LUS가 수행되고 두 개의 표시된 병변이 비종양 간에서 또 다른 생검과 함께 복강경 생검됩니다. 미래의 최소 침습적 설정을 더욱 최적화하기 위해 표시된 전이의 percutane 초음파 유도 생검을 수행하려는 시도가 이루어질 것입니다. LAP/LUS는 안전과 적절한 표본 검색을 보장하기 위해 위에서 설명한 대로 직후에 수행됩니다.

생검 및 절제된 표본의 평가 가능한 경우 환자는 파일럿 연구 동안 화학 요법 요법에 따라 세분화됩니다. 이 하위 분류에는 베바시주맙-/세툭시맙 기반 치료 요법의 효과를 평가하기 위해 KRAS 돌연변이(KRASm) 및 KRAS 야생형(KRASwt) 환자가 포함됩니다. 화학 요법에 대한 간 전이의 조직학적 반응을 평가하는 몇 가지 방법이 있습니다(아래 A 지점 참조). 또한, 비신생물성 간 조직(예: 정현파 폐색 증후군(SOS) 및 화학요법 관련 지방간염(CASH,)은 임상적으로 관련이 있습니다(아래 B 참조).

A) 간 전이로부터의 치료 전 및 치료 후 생검의 분석

1. 종양 회귀 등급(TRG). 이 채점 시스템은 간 전이로부터의 생검에 대한 화학요법의 조직학적 효과를 평가하기 위해 적용될 것이다. 괴사 유형도 기록됩니다. 괴사가 "경색 유사" 또는 "뮤신 유사" 유형(ILN)인 경우 수정된 TRG(mTRG) 등급도 이러한 경우에 지정됩니다. 요컨대, 일반적인 괴사(UN)는 반응 부족을 나타내는 것으로 간주되는 반면 경색 유사 괴사(ILN)는 섬유증, 즉 화학 요법에 대한 반응을 나타내는 것으로 간주됩니다.
2. 종양-정상 간 조직 인터페이스(TNI)에서 측정된 종양 두께는 TNI가 생검에 명확하게 존재하는 경우 사용됩니다. 이 방법은 절제된 전이에 적용될 때 절제된 CRC-LM 환자의 치료 반응 및 생존 결과에 대한 예후 인자로 검증되었습니다.

B: 비신생물성 간 실질로부터의 치료 전 및 후 생검의 분석 이들 생검은 CASH 및 SOS의 존재/부재에 대해 평가될 것이다.