Avaliação da resposta ao tratamento em pacientes com metástases hepáticas colorretais não ressecáveis ​​Um estudo de viabilidade (TRICOMA)

Estudo clínico Avaliação da resposta ao tratamento oncológico em pacientes com metástases hepáticas colorretais não ressecáveis ​​com base em análises microscópicas de tecido obtidas por técnica minimamente invasiva.

Antecedentes A incidência de câncer colorretal (CRC) na Dinamarca é de 4.200 casos e a prevalência é de aproximadamente 30.000. Um em cada cinco pacientes terá metástases hepáticas síncronas (CRC-LM) e um número semelhante desenvolverá CRC-LM metacrônico durante o curso da doença.

A cirurgia é a pedra angular no tratamento do CRC-LM com intenção curativa, na maioria das vezes em combinação com a quimioterapia. Não há estudos randomizados comparando a cirurgia à quimioterapia isolada, mas os dados indicam que há uma vantagem precoce na sobrevida livre de progressão quando a cirurgia é combinada com a quimioterapia em comparação com a cirurgia isolada, embora isso possa não se traduzir em um benefício de sobrevida global. A taxa de sobrevida em 5 anos para pacientes tratados com ressecção hepática é de aproximadamente 40% e ainda maior em séries selecionadas. As séries clínicas sugerem que um em cada quatro pacientes com CRC-LM pode ser ressecado, enquanto os poucos estudos populacionais relatam taxas de ressecção tão baixas quanto 4%. A fim de melhorar o tratamento geral de pacientes com câncer na Dinamarca, a Autoridade Dinamarquesa de Saúde e Medicamentos lançou uma série de Caminhos Nacionais Integrados do Câncer ("Kræftpakker"). Um caminho para CRC-LM foi emitido no final de 2008, a fim de reduzir o tempo de processamento (por exemplo, diagnóstico mais rápido e início mais rápido do tratamento), e o uso obrigatório de uma avaliação de conferência de equipe multidisciplinar (MDT) em todos os pacientes com CRC-LM foi declarado neste documento. Assim, todos os pacientes na Dinamarca com CRC-LM devem ser avaliados em um MDT em um dos quatro centros regionais que tratam esses pacientes (Aalborg, Aarhus, Odense ou Copenhagen). No entanto, estudos epidemiológicos da Região do Sul da Dinamarca sobre câncer gastroesofágico e pancreático indicam claramente que um número substancial de pacientes não está recebendo nenhum tratamento ativo e/ou nem mesmo é apresentado e avaliado na MDT regional. Isso também pode se aplicar a pacientes com CRC-LM, e isso pode explicar algumas das diferenças nas taxas de tratamento relatadas entre estudos populacionais e estudos clínicos.

Quando os pacientes com CRC-LM são avaliados no MDT regional, eles serão divididos em cinco grupos com base em exames de RM/TC e uma avaliação de comorbidade e status de desempenho:

1. Pacientes com metástases hepáticas ressecáveis
2. Pacientes com metástases hepáticas potencialmente ressecáveis. Esses pacientes precisarão de "downstaging" para serem submetidos à ressecção
3. Pacientes com metástases hepáticas não ressecáveis.
4. Pacientes com doença extra-hepática disseminada
5. Pacientes inaptos para cirurgia e quimioterapia

Os pacientes do grupo 1-4 receberão quimioterapia em diferentes configurações. A reavaliação pós-quimioterapia das pacientes dos grupos 2, 3 e 4 é fundamental para a próxima etapa do tratamento dessas pacientes: A quimioterapia deve ser continuada, interrompida ou deve ser utilizado outro esquema quimioterápico? Infelizmente, essa reavaliação é incerta ou mesmo errada, e isso pode ter um impacto negativo significativo na situação do paciente. Em geral, o maior problema nos estudos sobre quimioterapia em CRC-LM (como em muitas outras doenças cancerígenas) é a avaliação objetiva da resposta ao tratamento e, portanto, o efeito de diferentes estratégias de tratamento. Em todo o mundo, essa avaliação é baseada em imagens não invasivas e marcadores substitutos, como os critérios RECIST 1.1 (por exemplo, medição do diâmetro do tumor. Resposta radiológica completa (por ex. nenhuma evidência visual da doença) é observada em 4-6% dos pacientes com CCR localmente avançado ou metastático tratados por regimes quimioterápicos modernos, enquanto 5-38% dos pacientes apresentam uma ou mais lesões que desaparecem no fígado após receberem quimioterapia. No entanto, uma resposta patológica completa tão baixa quanto 20% nessas lesões que desaparecem enfatiza o problema de imagem. A presença de calcificações completas na TC pode indicar resposta, mas não implica esterilização da malignidade. Assim, recomenda-se a ressecção das lesões calcificadas e das áreas de desaparecimento das lesões, mas essa estratégia pode ser difícil quando baseada em imagens terapêuticas. No outro extremo da escala de resposta, estima-se que até 15% dos pacientes irão progredir durante a terapia sistêmica, e esse problema também deve ser abordado durante os exames de reavaliação. Assim, uma longa lista de problemas está relacionada à avaliação objetiva da resposta ao tratamento em pacientes com CRC-LM.

No momento, a melhor forma de avaliar essa resposta seria um mapeamento ultrassonográfico intraoperatório detalhado (IOUS) com comparação histológica das metástases antes e depois do tratamento. Obviamente, esse método enfrentaria problemas éticos e práticos, mas usar uma configuração com marcação fiducial pré-terapêutica minimamente invasiva, seguida de biópsia laparoscópica das lesões marcadas antes e depois do tratamento, pode ser o primeiro passo para uma avaliação confiável (por exemplo, controlada histologicamente) reavaliação desses pacientes. Além disso, essa abordagem permitiria estimar o efeito potencialmente danoso da quimioterapia no tecido hepático normal.

Hipótese

A hipótese da parte do estudo clínico é que seremos capazes de criar uma configuração minimamente invasiva, segura e histologicamente controlada para a avaliação do efeito do tratamento após a quimioterapia em pacientes com CRC-LM inicialmente irressecável.

Objetivo do estudo clínico Conceber e testar uma nova configuração minimamente invasiva para a avaliação do efeito do tratamento após a quimioterapia em pacientes com CRC-LM inicialmente irressecável.

Mais especificamente, o estudo clínico abordará as seguintes questões:

1. É tecnicamente viável realizar marcação guiada por ultrassom laparoscópico (LUS) de CRC-LM?
2. É seguro realizar marcação guiada por LUS de CRC-LM?
3. É possível localizar as marcações na imagem convencional não invasiva e durante o LUS após a quimioterapia?
4. É possível obter uma amostra/biópsia laparoscópica (LAP) representativa do tecido marcado após a quimioterapia?
5. É possível monitorar a resposta ao tratamento pela inspeção LAP e avaliação LUS?
6. É possível monitorar a resposta histológica com base nas biópsias/espécimes obtidos?
7. Quão bem a resposta de imagem (por exemplo, RECIST) se correlacionam com a resposta histológica?
8. Que efeitos secundários sobre o fígado não neoplásico têm os regimes quimioterápicos, comparando a biópsia hepática não neoplásica pré-quimioterapia com a biópsia hepática não neoplásica pós-quimioterapia?

Método e desenho do estudo clínico O estudo clínico incluirá pacientes com CRC-LM apenas no grupo 3 (ver Ética e acima). O estudo principal será precedido por um estudo piloto com foco principal no objetivo a) até d). Esses pontos finais são apenas observações da viabilidade técnica e segurança da técnica de marcação guiada por LUS e uma avaliação das biópsias obtidas (+/- suficiente para análise patológica). O estudo piloto inclui 8 pacientes. Marcação bem-sucedida, biópsias repetidas e avaliação primária e secundária completa, incluindo avaliação histológica, em seis pacientes sem complicações são consideradas necessárias antes de prosseguir para o estudo principal.

O estudo principal incluirá 30 pacientes completando ambas as avaliações histológicas (incluindo os 8 pacientes do estudo piloto). Não há dados disponíveis que suportem o cálculo do número de pacientes necessários para responder às questões e) - h). Assim, o número de pacientes incluídos é baseado em uma estimativa do número necessário para estabelecer uma técnica minimamente invasiva confiável, equilibrada com um número mínimo estimado de biópsias hepáticas necessárias para avaliar a resposta ao tratamento, bem como o impacto da quimioterapia no tecido hepático não neoplásico .

Inclusão de pacientes Todos os pacientes diagnosticados com CRC-LM são avaliados na MDT regional, realizada duas vezes por semana. Os pacientes do grupo 3 com CRC-LM não ressecável (com base em imagens pré-terapêuticas) são abordados para inclusão no estudo. A incidência de CCR na Região do Sul da Dinamarca é de aproximadamente 1100. Aproximadamente 400 pacientes apresentarão CRC-LM a cada ano, e pelo menos 200 pacientes pertencerão ao grupo 3-5. Uma alta proporção desses pacientes será candidata a este estudo.

Laparoscopia, LUS, mapeamento e marcação Antes do início da quimioterapia paliativa, esses pacientes serão submetidos a laparoscopia (LAP) e ultrassonografia laparoscópica (LUS) em anestesia geral com um mapeamento detalhado de todas as lesões metastáticas (tamanho/lesões/segmento, +/- superficial) . Durante este procedimento, duas metástases (preferencialmente no lobo esquerdo do fígado, segmento 2 ou 3) são bioptadas seguidas por uma marcação fiducial guiada por LUS. Além disso, para poder avaliar a aparência do fígado não metastático antes da quimioterapia, será obtida outra biópsia hepática do fígado não metastático. Esta biópsia servirá como "linha de base", com a qual será comparada a biópsia não neoplásica pós-tratamento. Todos os pacientes serão tratados e monitorados (amostras de sangue, tomografia computadorizada/ressonância magnética) de acordo com os padrões normais para quimioterapia paliativa em pacientes com CRC-LM irressecável durante o estudo. Assim, além da internação perioperatória, os pacientes são monitorados e tratados pelo Departamento de Oncologia do Odense University Hospital.

Após dois meses de quimioterapia paliativa padrão e acompanhamento padrão de TC/RM (RECIST e avaliação morfológica(16), um segundo LAP/LUS é realizado e as duas lesões marcadas são biopsiadas por laparoscopia juntamente com outra biópsia de fígado não neoplásico. A fim de otimizar ainda mais uma futura configuração minimamente invasiva, será feita uma tentativa de realizar biópsia guiada por ultrassom percutâneo das metástases marcadas. O LAP/LUS será realizado logo após, conforme descrito acima, a fim de garantir a segurança e a recuperação adequada do espécime.

Avaliação de biópsias e espécimes ressecados Quando possível, os pacientes também são subdivididos de acordo com regimes de quimioterapia durante o estudo piloto. Esta subdivisão inclui pacientes KRAS mutantes (KRASm) e KRAS tipo selvagem (KRASwt) para avaliar o efeito de regimes de tratamento à base de bevacizumabe/cetuximabe. Existem vários métodos para avaliar a resposta histológica das metástases hepáticas à quimioterapia (ver ponto A abaixo). Além disso, a avaliação dos potenciais efeitos colaterais negativos da quimioterapia no tecido hepático não neoplásico (p. síndrome de obstrução sinusoidal (SOS) e esteatohepatite associada à quimioterapia (CASH,) é clinicamente relevante (consulte o ponto B abaixo).

A) Análise das biópsias pré e pós-terapêuticas de metástases hepáticas

1. Graduação de Regressão Tumoral (TRG). Este sistema de pontuação será aplicado para avaliar o efeito histológico da quimioterapia na biópsia das metástases hepáticas. O tipo de necrose também será registrado. Se a necrose for do tipo "semelhante a infarto" ou "semelhante a mucina" (ILN), também será atribuído um grau modificado de TRG (mTRG) para esses casos. Em resumo, a necrose usual (UN) será considerada como indicativa de falta de resposta, enquanto a necrose tipo infarto (ILN) será considerada como fibrose, ou seja, como indicativa de resposta à quimioterapia.
2. A espessura do tumor medida na Interface Tumor-Normal do Tecido Hepático (TNI) será usada, se o TNI estiver claramente presente na biópsia. Este método foi validado como um fator prognóstico para resposta terapêutica e resultado de sobrevida em pacientes com CRC-LM ressecado quando aplicado em metástases ressecadas.

B: Análises das biópsias pré e pós-terapêuticas do parênquima hepático não neoplásico Essas biópsias serão avaliadas quanto à presença/ausência de CASH e SOS.