Bewertung des Ansprechens auf die Behandlung bei Patienten mit nicht resezierbaren kolorektalen Lebermetastasen Eine Machbarkeitsstudie (TRICOMA)

Klinische Studie Bewertung des Ansprechens auf eine onkologische Behandlung bei Patienten mit nicht-resektablen kolorektalen Lebermetastasen basierend auf mikroskopischen Gewebeanalysen, die durch eine minimal-invasive Technik erhalten wurden.

Hintergrund Die Inzidenz von Darmkrebs (CRC) in Dänemark beträgt 4.200 Fälle und die Prävalenz etwa 30.000. Jeder fünfte Patient wird synchrone Lebermetastasen (CRC-LM) haben und eine ähnliche Anzahl wird im Verlauf der Krankheit metachrone CRC-LM entwickeln.

Eine Operation ist der Eckpfeiler in der Behandlung von CRC-LM mit kurativer Absicht, meistens in Kombination mit einer Chemotherapie. Es gibt keine randomisierten Studien, in denen eine Operation mit einer Chemotherapie allein verglichen wird, aber die Daten deuten darauf hin, dass es einen frühen Vorteil im progressionsfreien Überleben gibt, wenn eine Operation mit einer Chemotherapie im Vergleich zu einer Operation allein kombiniert wird, obwohl dies möglicherweise nicht zu einem Gesamtüberlebensvorteil führt. Die 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten, die mit einer Leberresektion behandelt wurden, beträgt etwa 40 % und in ausgewählten Serien sogar noch mehr. Klinische Serien deuten darauf hin, dass einer von vier Patienten mit CRC-LM reseziert werden kann, während die wenigen populationsbasierten Studien Resektionsraten von nur 4 % berichten. Um die allgemeine Behandlung von Krebspatienten in Dänemark zu verbessern, hat die dänische Gesundheits- und Arzneimittelbehörde eine Reihe nationaler integrierter Krebspfade ("Kræftpakker") ins Leben gerufen. Bis Ende 2008 wurde ein Weg für CRC-LM herausgegeben, um die Bearbeitungszeit zu verkürzen (z. schnellere Diagnose und schnellerer Beginn der Behandlung) und die obligatorische Verwendung einer multidisziplinären Teamkonferenz (MDT)-Bewertung bei allen Patienten mit CRC-LM wurde in diesem Dokument angegeben. Daher müssen alle Patienten in Dänemark mit CRC-LM in einem MDT in einem der vier regionalen Zentren untersucht werden, die diese Patienten behandeln (Aalborg, Aarhus, Odense oder Kopenhagen). Epidemiologische Studien aus der Region Süddänemark zu Magen-, Speiseröhren- und Bauchspeicheldrüsenkrebs weisen jedoch eindeutig darauf hin, dass eine beträchtliche Anzahl von Patienten keine aktive Behandlung erhält und/oder nicht einmal im regionalen MDT vorgestellt und bewertet wird. Dies könnte auch für Patienten mit CRC-LM gelten, und dies könnte einige der Unterschiede in den berichteten Behandlungsraten zwischen populationsbasierten und klinischen Studien erklären.

Wenn die Patienten mit CRC-LM auf dem regionalen MDT bewertet werden, werden sie basierend auf MR/CT-Scans und einer Bewertung der Komorbidität und des Leistungsstatus in fünf Gruppen eingeteilt:

1. Patienten mit resektablen Lebermetastasen
2. Patienten mit potenziell resezierbaren Lebermetastasen. Diese Patienten benötigen ein „Downstaging“, um sich einer Resektion zu unterziehen
3. Patienten mit nicht resezierbaren Lebermetastasen.
4. Patienten mit disseminierter extrahepatischer Erkrankung
5. Patienten, die für eine Operation und Chemotherapie nicht geeignet sind

Den Patienten der Gruppen 1-4 wird eine Chemotherapie in unterschiedlichen Settings angeboten. Die Neubewertung nach Chemotherapie der Patientinnen der Gruppen 2, 3 und 4 ist entscheidend für den nächsten Behandlungsschritt bei diesen Patientinnen: Soll die Chemotherapie fortgesetzt, abgebrochen oder ein anderes Chemotherapieschema angewendet werden? Leider ist diese Neubewertung unsicher oder sogar falsch, was sich erheblich negativ auf die Situation des Patienten auswirken kann. Generell ist das Hauptproblem bei Studien zur Chemotherapie bei CRC-LM (wie bei vielen anderen Krebserkrankungen) die objektive Bewertung des Therapieansprechens und damit der Wirkung unterschiedlicher Behandlungsstrategien. Weltweit basiert diese Bewertung auf nicht-invasiver Bildgebung und Ersatzmarkern wie den RECIST-1.1-Kriterien (z. Messung des Tumordurchmessers. Vollständiges radiologisches Ansprechen (z. kein sichtbarer Krankheitsnachweis) wird bei 4–6 % der Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem CRC beobachtet, die mit modernen Chemotherapieschemata behandelt werden, während 5–38 % der Patienten nach einer Chemotherapie eine oder mehrere verschwindende Läsionen in der Leber aufweisen. Eine vollständige pathologische Reaktion von nur 20 % bei diesen verschwindenden Läsionen unterstreicht jedoch das Bildgebungsproblem. Das Vorhandensein vollständiger Verkalkungen auf CT-Scans kann auf eine Reaktion hindeuten, bedeutet jedoch keine Sterilisierung der Malignität. Daher wird die Resektion verkalkter Läsionen und der Bereiche der verschwindenden Läsionen empfohlen, aber diese Strategie kann sich als schwierig erweisen, wenn sie auf therapeutischer Bildgebung basiert. Am anderen Ende der Ansprechskala wird geschätzt, dass bis zu 15 % der Patienten während der systemischen Therapie Fortschritte machen, und dieses Problem muss auch während der Neubewertungsscans angegangen werden. Daher gibt es eine lange Liste von Problemen mit der objektiven Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung bei Patienten mit CRC-LM.

Derzeit wäre die beste Möglichkeit, dieses Ansprechen zu beurteilen, eine detaillierte intraoperative Ultraschallaufnahme (IOUS) mit histologischem Vergleich der Metastasen vor und nach der Behandlung. Offensichtlich würde diese Methode sowohl ethischen als auch praktischen Problemen begegnen, aber die Verwendung eines Aufbaus mit minimalinvasiver, prätherapeutischer Referenzmarkierung, gefolgt von einer laparoskopischen Biopsie der markierten Läsionen vor und nach der Behandlung, kann der erste Schritt zu einer zuverlässigen (z. histologisch kontrolliert) Neubewertung dieser Patienten. Außerdem würde dieser Ansatz eine Abschätzung der möglicherweise schädigenden Wirkung einer Chemotherapie auf normales Lebergewebe ermöglichen.

Hypothese

Die Hypothese des klinischen Studienteils ist, dass wir in der Lage sein werden, ein minimalinvasives, sicheres und histologisch kontrolliertes Setup zur Bewertung des Behandlungseffekts nach einer Chemotherapie bei Patienten mit anfänglich nicht resezierbarem CRC-LM zu entwickeln.

Ziel der klinischen Studie Entwicklung und Erprobung eines neuen minimalinvasiven Aufbaus zur Bewertung des Behandlungseffekts nach einer Chemotherapie bei Patienten mit anfänglich nicht resezierbarem CRC-LM.

Genauer gesagt wird sich die klinische Studie mit den folgenden Fragen befassen:

1. Ist es technisch machbar, eine laparoskopische Ultraschall (LUS) geführte Markierung von CRC-LM durchzuführen?
2. Ist die LUS-geführte Markierung von CRC-LM sicher?
3. Ist es möglich, die Markierungen bei konventioneller nicht-invasiver Bildgebung und während LUS nach einer Chemotherapie zu lokalisieren?
4. Ist es möglich, nach einer Chemotherapie eine repräsentative laparoskopische (LAP) Probe/Biopsie des markierten Gewebes zu erhalten?
5. Ist es möglich, das Ansprechen auf die Behandlung durch LAP-Inspektion und LUS-Bewertung zu überwachen?
6. Ist es möglich, das histologische Ansprechen anhand der erhaltenen Biopsien/Proben zu überwachen?
7. Wie gut reagiert die Bildgebung (z. RECIST) mit dem histologischen Ansprechen korrelieren?
8. Welche Nebenwirkungen auf die nicht-neoplastische Leber haben die chemotherapeutischen Schemata, wenn man die nicht-neoplastische Leberbiopsie vor der Chemotherapie mit einer nicht-neoplastischen Leberbiopsie nach der Chemotherapie vergleicht?

Methode und Design der klinischen Studie Die klinische Studie wird Patienten mit CRC-LM nur in Gruppe 3 einschließen (siehe Ethik und oben). Der Hauptstudie wird eine Pilotstudie mit den Schwerpunkten a) bis d) vorangestellt. Diese Endpunkte sind lediglich Beobachtungen der technischen Durchführbarkeit und Sicherheit der LUS-geführten Markierungstechnik und eine Bewertung der erhaltenen Biopsien (+/- ausreichend für die pathologische Analyse). Die Pilotstudie umfasst 8 Patienten. Eine erfolgreiche Markierung, wiederholte Biopsien und eine vollständige primäre und sekundäre Bewertung, einschließlich histologischer Bewertung, bei sechs Patienten ohne Komplikationen werden als notwendig erachtet, bevor mit der Hauptstudie fortgefahren wird.

An der Hauptstudie werden 30 Patienten teilnehmen, die beide histologischen Untersuchungen durchführen (einschließlich der 8 Patienten aus der Pilotstudie). Es liegen keine Daten vor, die die Berechnung der zur Beantwortung der Fragen e) - h) erforderlichen Patientenzahl unterstützen. Daher basiert die Anzahl der eingeschlossenen Patienten auf einer Schätzung der Anzahl, die erforderlich ist, um eine zuverlässige minimalinvasive Technik zu etablieren, im Vergleich zu einer geschätzten minimalen Anzahl von Leberbiopsien, die erforderlich sind, um das Ansprechen auf die Behandlung sowie die Auswirkungen der Chemotherapie auf nicht-neoplastisches Lebergewebe zu bewerten .

Patienteneinschluss Alle Patienten, bei denen CRC-LM diagnostiziert wurde, werden im Rahmen des regionalen MDT bewertet, der zweimal pro Woche stattfindet. Patienten in Gruppe 3 mit nicht resezierbarem CRC-LM (basierend auf prätherapeutischer Bildgebung) werden für die Aufnahme in die Studie angesprochen. Die Inzidenz von CRC in der Region Süddänemark beträgt etwa 1100. Ungefähr 400 Patienten werden sich jedes Jahr mit CRC-LM vorstellen, und mindestens 200 Patienten gehören zu den Gruppen 3-5. Ein hoher Anteil dieser Patienten wird für diese Studie in Frage kommen.

Laparoskopie, LUS, Kartierung und Markierung Vor Einleitung einer palliativen Chemotherapie werden diese Patienten einer Laparoskopie (LAP) und einer laparoskopischen Ultraschalluntersuchung (LUS) in Vollnarkose mit einer detaillierten Kartierung aller metastatischen Läsionen (Größe/Läsionen/Segment, +/- oberflächlich) unterzogen. . Während dieses Verfahrens werden zwei Metastasen (vorzugsweise im linken Leberlappen, Segment 2 oder 3) bioptiert, gefolgt von einer LUS-geführten Referenzmarkierung. Um das Erscheinungsbild der nicht metastasierten Leber vor der Chemotherapie beurteilen zu können, wird außerdem eine weitere Leberbiopsie aus der nicht metastasierten Leber durchgeführt. Diese Biopsie dient als "Basislinie", mit der die nicht-neoplastische Biopsie nach der Behandlung verglichen wird. Alle Patienten werden während der Studie gemäß den normalen Standards für palliative Chemotherapie bei Patienten mit nicht resezierbarem CRC-LM behandelt und überwacht (Blutproben, CT/MR-Scans). Daher werden die Patienten neben der perioperativen Aufnahme von der Abteilung für Onkologie des Universitätskrankenhauses Odense überwacht und behandelt.

Nach zwei Monaten palliativer Standard-Chemotherapie und standardmäßiger CT/MR-Nachsorge (RECIST- und Morphologiebeurteilung(16)) wird eine zweite LAP/LUS durchgeführt und die beiden markierten Läsionen werden zusammen mit einer weiteren Biopsie aus der nicht-neoplastischen Leber laparoskopisch biopsiert. Um ein zukünftiges minimalinvasives Setup weiter zu optimieren, wird versucht, eine perkutane ultraschallgesteuerte Biopsie der markierten Metastasen durchzuführen. Der LAP/LUS wird unmittelbar danach wie oben beschrieben durchgeführt, um die Sicherheit und eine angemessene Probenentnahme zu gewährleisten.

Auswertung von Biopsien und Resektaten Wenn möglich, werden die Patienten auch während der Pilotstudie nach Chemotherapieschemata unterteilt. Diese Unterteilung umfasst Patienten mit KRAS-Mutanten (KRASm) und KRAS-Wildtyp (KRASwt), um die Wirkung von Bevacizumab-/Cetuximab-basierten Behandlungsschemata zu bewerten. Es gibt mehrere Methoden, um das histologische Ansprechen von Lebermetastasen auf eine Chemotherapie zu beurteilen (siehe Punkt A unten). Darüber hinaus ist die Bewertung möglicher negativer Nebenwirkungen einer Chemotherapie im nicht-neoplastischen Lebergewebe (z. sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS) und chemotherapieassoziierte Steatohepatitis (CASH) ist klinisch relevant (siehe Punkt B unten).

A) Analyse der prä- und posttherapeutischen Biopsien von Lebermetastasen

1. Grading der Tumorregression (TRG). Dieses Scoring-System wird angewendet, um den histologischen Effekt einer Chemotherapie auf die Biopsie von Lebermetastasen zu bewerten. Die Art der Nekrose wird ebenfalls aufgezeichnet. Handelt es sich um eine Nekrose vom „infarktähnlichen“ oder „muzinähnlichen“ Typ (ILN), wird auch für diese Fälle ein modifizierter TRG (mTRG)-Grad vergeben. Kurz gesagt, gewöhnliche Nekrose (UN) wird als Hinweis auf fehlendes Ansprechen angesehen, wohingegen infarktähnliche Nekrose (ILN) als Fibrose angesehen wird, d. h. als Hinweis auf Ansprechen auf Chemotherapie.
2. Die Tumordicke, gemessen an der Grenze zwischen Tumor und normalem Lebergewebe (TNI), wird verwendet, wenn das TNI eindeutig in der Biopsie vorhanden ist. Diese Methode wurde als prognostischer Faktor für das Ansprechen auf die Therapie und das Überlebensergebnis bei Patienten mit reseziertem CRC-LM validiert, wenn sie auf resezierte Metastasen angewendet wird.

B: Analysen von prä- und posttherapeutischen Biopsien aus dem nicht-neoplastischen Leberparenchym Diese Biopsien werden auf Vorhandensein/Fehlen von CASH und SOS untersucht.