Hodnocení odpovědi na léčbu u pacientů s neresekabilními kolorektálními jaterními metastázami Studie proveditelnosti (TRICOMA)

Klinická studie Hodnocení odpovědi na onkologickou léčbu u pacientů s neresekabilními kolorektálními metastázami v játrech na základě mikroskopických analýz tkání získaných minimálně invazivní technikou.

Pozadí Incidence kolorektálního karcinomu (CRC) v Dánsku je 4 200 případů a prevalence je přibližně 30 000. Jeden z pěti pacientů bude mít synchronní jaterní metastázy (CRC-LM) au podobného počtu se v průběhu onemocnění vyvine metachronní CRC-LM.

Chirurgie je základním kamenem léčby CRC-LM s kurativním záměrem, nejčastěji v kombinaci s chemoterapií. Neexistují žádné randomizované studie, které by porovnávaly chirurgický výkon se samotnou chemoterapií, ale údaje naznačují, že existuje časná výhoda v přežití bez progrese, když je operace kombinována s chemoterapií ve srovnání se samotnou operací, i když se to nemusí promítnout do celkového přínosu přežití. Pětileté přežití pacientů léčených resekcí jater je přibližně 40 % a ve vybraných sériích ještě vyšší. Klinické série naznačují, že jeden ze čtyř pacientů s CRC-LM může být resekován, zatímco několik málo populačních studií uvádí míru resekce jen 4 %. S cílem zlepšit celkovou léčbu pacientů s rakovinou v Dánsku zahájil Dánský úřad pro zdraví a léčiva sérii národních integrovaných cest pro rakovinu („Kræftpakker“). Cesta pro CRC-LM byla vydána do konce roku 2008, aby se zkrátila doba zpracování (např. rychlejší diagnostika a rychlejší nástup léčby) a v tomto dokumentu bylo uvedeno povinné použití hodnocení multidisciplinární týmové konference (MDT) u všech pacientů s CRC-LM. Všichni pacienti v Dánsku s CRC-LM tedy musí být vyšetřeni na MDT v jednom ze čtyř regionálních center, která tyto pacienty léčí (Aalborg, Aarhus, Odense nebo Kodaň). Epidemiologické studie z oblasti jižního Dánska týkající se rakoviny jícnu a slinivky však jasně ukazují, že značný počet pacientů nedostává žádnou aktivní léčbu a/nebo nejsou ani prezentováni a hodnoceni na regionální MDT. To by se mohlo týkat i pacientů s CRC-LM, a to může vysvětlovat některé rozdíly v hlášených mírách léčby mezi populačními a klinickými studiemi.

Když jsou pacienti s CRC-LM hodnoceni na regionální MDT, budou rozděleni do pěti skupin na základě MR/CT skenů a posouzení komorbidity a výkonnostního stavu:

1. Pacienti s resekabilními jaterními metastázami
2. Pacienti s potenciálně resekovatelnými jaterními metastázami. Tito pacienti budou potřebovat „downstaging“, aby mohli podstoupit resekci
3. Pacienti s neresekabilními jaterními metastázami.
4. Pacienti s diseminovaným extrahepatálním onemocněním
5. Pacienti nezpůsobilí k operaci a chemoterapii

Pacientům ve skupině 1-4 bude nabídnuta chemoterapie v různých podmínkách. Přehodnocení po chemoterapii u pacientů ve skupině 2, 3 a 4 je rozhodující pro další léčebný krok u těchto pacientů: Měla by chemoterapie pokračovat, přerušit ji nebo použít jiný chemoterapeutický režim? Bohužel toto přehodnocení je nejisté nebo dokonce chybné, což může mít významný negativní dopad na situaci pacienta. Obecně je hlavním problémem studií chemoterapie u CRC-LM (stejně jako u mnoha jiných nádorových onemocnění) objektivní hodnocení léčebné odpovědi, a tedy efektu různých léčebných strategií. Celosvětově je toto hodnocení založeno na neinvazivním zobrazování a náhradních markerech, jako jsou kritéria RECIST 1.1 (např. měření průměru nádoru. Kompletní radiologická odpověď (např. žádné vizuální známky onemocnění) je pozorován u 4–6 % pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím CRC léčených moderními chemoterapeutickými režimy, zatímco 5–38 % pacientů má po chemoterapii jednu nebo více mizejících lézí v játrech. Úplná patologická odpověď u těchto mizejících lézí až u 20 % však podtrhuje problém zobrazování. Přítomnost kompletních kalcifikací na CT vyšetřeních může naznačovat odpověď, ale neznamená sterilizaci malignity. Doporučuje se tedy resekce kalcifikovaných lézí a oblastí mizejících lézí, ale tato strategie se může ukázat jako obtížná, pokud je založena na terapeutickém zobrazení. Na druhém konci škály odpovědí se odhaduje, že až u 15 % pacientů dojde během systémové terapie k progresi a tento problém je také nutné řešit během přehodnocovacích skenů. Dlouhý seznam problémů se tedy týká objektivního hodnocení léčebné odpovědi u pacientů s CRC-LM.

V tuto chvíli by nejlepším způsobem, jak tuto odpověď vyhodnotit, bylo podrobné intraoperační ultrasonografické (IOUS) mapování s histologickým srovnáním metastáz před a po léčbě. Je zřejmé, že tato metoda by čelila jak etickým, tak praktickým problémům, ale použití nastavení s minimálně invazivním předterapeutickým referenčním značením následované laparoskopickou biopsií označených lézí před a po léčbě může být prvním krokem ke spolehlivému (např. histologicky kontrolované) přehodnocení těchto pacientů. Kromě toho by tento přístup umožnil odhad potenciálně škodlivého účinku chemoterapie na normální jaterní tkáň.

Hypotéza

Hypotézou části klinické studie je, že budeme schopni navrhnout minimálně invazivní, bezpečné a histologicky kontrolované nastavení pro hodnocení efektu léčby po chemoterapii u pacientů s původně neresekabilním CRC-LM.

Cíl klinické studie Navrhnout a otestovat nové minimálně invazivní nastavení pro hodnocení efektu léčby po chemoterapii u pacientů s původně neresekabilním CRC-LM.

Konkrétněji se klinická studie bude zabývat následujícími otázkami:

1. Je technicky proveditelné provádět laparoskopické ultrazvukové (LUS) řízené značení CRC-LM?
2. Je bezpečné provádět značení CRC-LM vedené LUS?
3. Je možné lokalizovat značky na konvenčním neinvazivním zobrazení a během LUS po chemoterapii?
4. Je možné po chemoterapii získat reprezentativní laparoskopický (LAP) vzorek/biopsii označené tkáně?
5. Je možné monitorovat odpověď na léčbu pomocí LAP inspekce a hodnocení LUS?
6. Je možné sledovat histologickou odpověď na základě získaných biopsií/vzorků?
7. Jak dobře odezva zobrazení (např. RECIST) korelují s histologickou odpovědí?
8. Jaké vedlejší účinky na nenádorová játra mají chemoterapeutické režimy při srovnání předchemoterapeutické nenádorové jaterní biopsie s nenádorovou jaterní biopsií po chemoterapii?

Metoda a design klinické studie Klinická studie bude zahrnovat pacienty s CRC-LM pouze ve skupině 3 (viz Etika a výše). Hlavní studii bude předcházet pilotní studie s hlavním zaměřením na cíl a) až d). Tyto koncové body jsou pouze pozorování technické proveditelnosti a bezpečnosti techniky řízeného značení LUS a vyhodnocení získaných biopsií (+/- dostatečné pro patologickou analýzu). Pilotní studie zahrnuje 8 pacientů. Úspěšné značení, opakované biopsie a kompletní primární a sekundární hodnocení, včetně histologického hodnocení, u šesti pacientů bez komplikací jsou považovány za nezbytné před pokračováním v hlavní studii.

Hlavní studie bude zahrnovat 30 pacientů, kteří dokončí obě histologická hodnocení (včetně 8 pacientů z pilotní studie). Nejsou k dispozici žádné údaje, které by podpořily výpočet počtu pacientů potřebných k zodpovězení otázek e) - h). Počet zahrnutých pacientů je tedy založen na odhadu počtu potřebného k vytvoření spolehlivé minimálně invazivní techniky vyvážené s odhadovaným minimálním počtem jaterních biopsií nezbytných k vyhodnocení léčebné odpovědi a také dopadu chemoterapie na nenádorovou jaterní tkáň. .

Zařazení pacientů Všichni pacienti s diagnózou CRC-LM jsou hodnoceni na regionální MDT, která se koná dvakrát týdně. K zařazení do studie jsou osloveni pacienti ve skupině 3 s neresekabilním CRC-LM (na základě předterapeutického zobrazení). Incidence CRC v regionu jižního Dánska je přibližně 1100. Přibližně 400 pacientů bude mít CRC-LM každý rok a nejméně 200 pacientů bude patřit do skupiny 3-5. Velká část těchto pacientů bude kandidáty pro tuto studii.

Laparoskopie, LUS, mapování a značení Před zahájením paliativní chemoterapie tito pacienti podstoupí laparoskopii (LAP) a laparoskopickou ultrasonografii (LUS) v celkové anestezii s detailním zmapováním všech metastatických lézí (velikost/léze/segment, +/- povrchové) . Během tohoto postupu jsou bioptovány dvě metastázy (nejlépe v levém jaterním laloku, segment 2 nebo 3) a následně fiduciální značení vedené LUS. Navíc, aby bylo možné vyhodnotit vzhled nemetastatických jater před chemoterapií, bude získána další jaterní biopsie z nemetastatických jater. Tato biopsie poslouží jako „základní linie“, se kterou bude porovnána nenádorová biopsie po léčbě. Všichni pacienti budou během studie léčeni a sledováni (odběry krve, CT/MR skeny) podle běžných standardů pro paliativní chemoterapii u pacientů s neresekabilním CRC-LM. Pacienty tak kromě peroperačního příjmu sleduje a léčí Onkologická klinika Fakultní nemocnice Odense.

Po dvou měsících standardní paliativní chemoterapie a standardního sledování CT/MR (RECIST a morfologické hodnocení(16) je provedena druhá LAP/LUS a dvě označené léze jsou laparoskopicky biopsií spolu s další biopsií z nenádorových jater. Za účelem další optimalizace budoucího minimálně invazivního nastavení bude učiněn pokus provést perkutánní ultrazvukem řízenou biopsii označených metastáz. LAP/LUS se provede ihned poté, jak je popsáno výše, aby byla zajištěna bezpečnost a adekvátní odebrání vzorku.

Hodnocení biopsií a resekovaných vzorků Pokud je to možné, jsou pacienti během pilotní studie také rozděleni podle chemoterapeutických režimů. Tato podskupina zahrnuje pacienty s mutantem KRAS (KRASm) a pacienty s divokým typem KRAS (KRASwt), aby bylo možné vyhodnotit účinek léčebných režimů na bázi bevacizumabu/cetuximabu. Existuje několik metod hodnocení histologické odpovědi jaterních metastáz na chemoterapii (viz bod A níže). Kromě toho hodnocení potenciálních negativních vedlejších účinků chemoterapie v nenádorové jaterní tkáni (např. syndrom sinusoidální obstrukce (SOS) a steatohepatitida spojená s chemoterapií (CASH) jsou klinicky relevantní (viz bod B níže).

A) Analýza pre- a post-terapeutických biopsií z jaterních metastáz

1. Tumor Regression Grading (TRG). Tento skórovací systém bude použit pro hodnocení histologického účinku chemoterapie na biopsii z jaterních metastáz. Zaznamená se také typ nekrózy. Pokud je nekróza typu „infarct-like“ nebo „mucin-like“ (ILN), pak bude pro tyto případy přiřazen také modifikovaný stupeň TRG (mTRG). Stručně řečeno, obvyklá nekróza (UN) bude považována za indikátor nedostatečné odpovědi, zatímco nekróza podobná infarktu (ILN) bude považována za fibrózu, tj. za indikátor odpovědi na chemoterapii.
2. Tloušťka nádoru měřená na rozhraní Tumor-Normal jaterní tkáň (TNI) se použije, pokud je TNI v biopsii jasně přítomen. Tato metoda byla ověřena jako prognostický faktor pro odpověď na léčbu a výsledek přežití u pacientů s resekovaným CRC-LM při aplikaci na resekované metastázy.

B: Analýzy pre- a postterapeutických biopsií z nenádorového jaterního parenchymu Tyto biopsie budou hodnoceny na přítomnost/nepřítomnost CASH a SOS.