干性 AMD 伴地理萎缩的卡比多巴-左旋多巴

年龄相关性黄斑变性 (AMD) 是发达国家 50 岁以上人群最常见的失明原因。 随着年龄的增长，AMD 变得越来越普遍，并且在肤色较浅的个体中更为常见。 AMD 在患有帕金森病的患者中比在没有帕金森病的患者中更为常见。 AREDS 营养补充剂可有效减缓中期 AMD(5) 的进展。

大多数 AMD 是“干性 AMD”，进展相对缓慢，可能会损害视力，但通常不会导致法定失明。 有两种形式的 AMD，“湿性 AMD”和地理萎缩 (GA)，可导致更严重的视力丧失。 总体而言，它们发生在约 25% 的 AMD 患者中。 湿性 AMD 是由于视网膜下异常血管的新生长。 新血管被认为是由于视网膜色素上皮（RPE）细胞过度释放血管内皮生长因子（VEGF）所致。 现在可以通过眼内注射 VEGF 抑制剂有效治疗湿性 AMD。 地理萎缩是晚期 AMD 的另一种形式，代表 RPE 细胞和​​覆盖神经感觉视网膜的局灶性死亡。 目前没有治疗 GA 的方法。 怀疑 GA 的部分原因是局部炎症反应、RPE 细胞受损和 RPE 细胞功能丧失。 还可以推测刺激 RPE 细胞释放有效的神经营养因子，色素上皮衍生因子 (PEDF) 可能会减缓 GA 的进展。 2008年，Brian McKay博士鉴定了一种受体，G蛋白偶联受体

#143(GPR143)，在 RPE 细胞表面，发现 L-DOPA 是 GPR143 的天然配体或刺激剂。 McKay 博士表明，用外源性 L-DOPA 处理 RPE 细胞会导致额外的 PEDF 释放。 在随后的工作中，McKay 博士的小组还表明，RPE 细胞中 PEDF 的 L-DOPA 刺激也与 VEGF 的减少有关。 因此，McKay 博士假设外源性 LDOPA 可以预防 AMD 的发作或进展为湿性 AMD。

2015 年，McKay 博士及其同事发表的一篇论文表明，与未接受左旋多巴治疗的患者相比，接受左旋多巴治疗的患者 AMD 的发病时间延迟了 8 年。 此外，那些患有 AMD 并继续发展为湿性 AMD 的人比没有左旋多巴治疗史的人晚 5 年。 L-DOPA 是色素沉着途径中的中间体。 McKay 博士和他的同事提出，深色肤色的种族不像浅色肤色的种族那样频繁地患 AMD 的原因是他们产生更多的色素，因此产生更多的 L-DOPA 来刺激 RPE 细胞上的 GPR143。 根据这一假设，受刺激的 RPE 细胞释放 PEDF 并减少 VEGF，它们共同负责保护作用。

左旋多巴和卡比多巴的药理学：

L-DOPA 由酪氨酸 3-单加氧酶（酪氨酸酶）对酪氨酸进行 3-羟基化形成。 (18) L-DOPA 的主要代谢途径是通过氨基酸脱羧酶脱羧生成多巴胺，多巴胺是其大部分（但不是全部）药理作用和毒性的原因。 当卡比多巴与 LDOPA 一起给药时，L-DOPA 和中枢神经系统 (CNS) L-DOPA 的全身水平从给药剂量的约 1% 增加到约 4%。 左旋多巴从体循环自由进入视网膜和大脑，但多巴胺和卡比多巴则不然。 当卡比多巴与左旋多巴一起给药时，不良事件显着减少，因为左旋多巴的毒性代谢物多巴胺的全身水平显着降低。 在大多数患者中，25 毫克卡比多巴足以将 100 毫克左旋多巴的副作用（主要是恶心）控制 90%。 L-DOPA 是 RPE 细胞中 GPR143 的天然配体。 研究人员的意图是增加可用于 RPE 表面受体 (GPR 143) 的左旋多巴，同时最大限度地减少外周毒性。 这个概念是独一无二的，因为 L-DOPA 的所有其他用途都依赖于 CNS 将 L-DOPA 转化为多巴胺，以产生预期的效果。

由于没有针对 AMD 的既定动物模型，并且 L-DOPA 在健康志愿者和帕金森病患者中具有良好的安全性，研究人员提出了一项前瞻性实验，以确定 L-DOPA 在患者群体中的安全性和耐受性与AMD。 在同意过程中，参与者将了解知情同意书中列出的 L-DOPA 的潜在副作用。 不良事件将通过在每次访问时询问参与者来引发。

如果参与者在两次访问之间有任何医疗问题，还将建议他们致电该网站。

研究人员还将利用这项研究来检查左旋多巴是否对伴有地图样萎缩的“干性”AMD 的视力和病理性视网膜变化有积极影响。

要评估的参数是最佳校正 ETDRS 视力、眼底自发荧光 (FAF) 的地理萎缩面积、光谱域光学相干断层扫描 (SD OCT) 的黄斑厚度、直接视网膜检查的新鲜血液（出血）和主观减少想象。

治疗：

研究参与者将接受随机分配的、单盲的、市售的卡比多巴-左旋多巴 25-100 毫克，两片，每天一次 hs，或两片 TID（每天三次），在早上，晚餐和 hs 服用一个月，或安慰剂 每天 3 次服用两片药片，在早上，晚餐和 hs（每天 200-600 毫克左旋多巴）。 这相当于帕金森病患者低至中等剂量的卡比多巴-左旋多巴（左旋多巴的日剂量为 200-800 毫克）。 如果研究参与者在服用研究药物时出现不严重但令人烦恼的不良反应，则剂量可减少至 1 片 hs 或 1 片 TID。

受试者数量：154 人随机化。

持续时间：12 个月的治疗，在基线、1 周、1 个月、3 个月、6 个月、9 个月和 12 个月进行访问。

主要终点：与安慰剂治疗相比，卡比多巴-左旋多巴治疗在地图样萎缩面积进展方面存在统计学显着差异。

测量和活动：

1. 基线知情同意；
2. 眼科病史和综合眼科检查；包括视力、最佳光学矫正、使用 EDTRS 图表、随机分组前双眼、检眼镜检查、主观视力问卷和带 FAF 的 SD OCT；
3. 在第 1、3、6、9 和 12 个月就诊时使用 EDTRS 图表、主观视力问卷、检眼镜检查和 SD OCT 重复评估视力；
4. 基线人口统计数据；
5. 基线时的病史、生命体征和身体检查；
6. 基线时的 ECG、CBC、Chem 20 和 HbA1C；
7. 在第 2、3、4、5、6 和 7 次访问时分配研究药物；
8. 第 3、4、5、6 和 7 次就诊时的药片计数；
9. 每次访问时对不良事件的非定向评估，包括严重程度、严重性和身体系统的分类。
10. 每次就诊时的合并用药。

统计数据：将至少生成地图样萎缩面积、ETDRS 视力、中央视网膜厚度和是否存在出血的统计数据。 将绘制这些结果的患者轨迹，并结合有关剂量和持续时间的信息。 可以进行方差分析以将剂量的对数和治疗持续时间与上面列出的结果相关联。