Karbidopa-Levodopa u suché AMD s geografickou atrofií

Věkem podmíněná makulární degenerace (VPMD) je nejčastější příčinou slepoty u jedinců starších 50 let v rozvinutém světě. AMD se stává častější, jak lidé stárnou, a je častější u lehce pigmentovaných jedinců. VPMD se objevuje častěji u pacientů s Parkinsonovou chorobou než u pacientů bez ní. Výživové doplňky AREDS účinně zpomalují progresi středně pokročilé AMD(5).

Většina AMD je „suchá AMD“, která postupuje relativně pomalu a může zhoršit vidění, ale obvykle nevede k právní slepotě. Existují dvě formy AMD, „vlhká AMD“ a geografická atrofie (GA), které mohou způsobit hlubší ztrátu zraku. V souhrnu se vyskytují asi u 25 % pacientů s AMD. Vlhká AMD je způsobena novým růstem abnormálních krevních cév pod sítnicí. Předpokládá se, že nové krevní cévy jsou způsobeny nadměrným uvolňováním vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) buňkami retinálního pigmentového epitelu (RPE). Vlhká AMD je nyní účinně léčena intraokulárními injekcemi inhibitorů VEGF. Geografická atrofie, další forma pokročilé AMD, představuje fokální smrt RPE buněk a překrývající neurosenzorické sítnice. V současnosti neexistuje žádná léčba GA. Existuje podezření, že GA je částečně způsobena lokalizovanou zánětlivou reakcí, poškozením RPE buněk a ztrátou funkce RPE buněk. Lze také spekulovat, že stimulace buněk RPE k uvolnění silného neurotrofického faktoru, faktoru odvozeného z pigmentového epitelu (PEDF), může zpomalit progresi GA. V roce 2008 Dr. Brian McKay identifikoval receptor, receptor spojený s G proteinem

#143 (GPR143), na povrchu buněk RPE a zjistili, že L-DOPA byla přirozeným ligandem nebo stimulátorem GPR143. Dr. McKay ukázal, že ošetření buněk RPE exogenní L-DOPA vedlo k uvolnění dalšího PEDF. V následné práci skupina Dr. McKaye také ukázala, že L-DOPA stimulace PEDF v buňkách RPE byla také spojena s poklesem VEGF. Dr. McKay tedy předpokládal, že exogenní LDOPA může zabránit nástupu AMD nebo progresi do vlhké AMD.

V roce 2015 Dr. McKay a jeho spolupracovníci publikovali práci, která ukázala, že u pacientů, kteří byli léčeni L-DOPA, došlo ke zpoždění nástupu AMD o 8 let ve srovnání s pacienty, kteří nebyli léčeni L-DOPA. Navíc ti, kteří měli AMD a pokračovali v rozvoji vlhké AMD, tak učinili o 5 let později než ti, kteří v minulosti neléčili L-DOPA. L-DOPA je meziprodukt v dráze pigmentace. Dr. McKay a jeho spolupracovníci navrhli, že důvodem, proč tmavě pigmentované rasy nedosahují AMD zdaleka tak často jako světleji pigmentované rasy, je to, že produkují více pigmentu, a tedy více L-DOPA pro stimulaci GPR143 na buňkách RPE. Podle této hypotézy stimulované RPE buňky uvolňují PEDF a snižují VEGF, což jsou společně zodpovědné za ochranný účinek.

Farmakologie L-DOPA a karbidopy:

L-DOPA vzniká 3-hydroxylací tyrosinu tyrosin-3-monooxygenázou (tyrosinázou).(18) Primární metabolickou cestou L-DOPA je dekarboxylace aminokyselinovou dekarboxylázou na dopamin, který je odpovědný za většinu, ale ne všechny, jeho farmakologických účinků a toxicity. Když je karbidopa podávána s LDOPA, systémové hladiny dvojité L-DOPA a L-DOPA centrálního nervového systému (CNS) se zvyšují z přibližně 1 % podané dávky na přibližně 4 %. Levodopa volně přechází ze systémového oběhu do sítnice a mozku, ale dopamin a karbidopa nikoli. Nežádoucí účinky jsou výrazně sníženy, když je karbidopa podávána s L-DOPA, protože systémové hladiny toxického metabolitu L-DOPA, dopaminu, jsou výrazně sníženy. U většiny pacientů stačí 25 mg karbidopy ke kontrole vedlejších účinků 100 mg L-DOPA, především nevolnosti, o 90 %. L-DOPA je přirozený ligand pro GPR143 v buňkách RPE. Záměrem výzkumníků je zvýšit L-DOPA dostupnou pro povrchové receptory RPE (GPR 143) při minimalizaci periferní toxicity. Tento koncept je jedinečný, protože všechna ostatní použití L-DOPA spoléhají na CNS přeměnu L-DOPA na dopamin, aby se dosáhlo požadovaného účinku.

Protože neexistují žádné zavedené zvířecí modely pro AMD a L-DOPA má dobrý bezpečnostní profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s Parkinsonovou chorobou, navrhují výzkumníci prospektivní experiment ke stanovení bezpečnosti a snášenlivosti L-DOPA v populaci pacientů s AMD. Účastníci budou během procesu souhlasu upozorněni na potenciální vedlejší účinky L-DOPA, které jsou uvedeny v informovaném souhlasu. Nežádoucí účinky budou vyvolány dotazováním účastníků při každé návštěvě.

Účastníkům bude také doporučeno, aby zavolali na místo, pokud mají mezi návštěvami nějaké zdravotní problémy.

Vyšetřovatelé využijí tuto studii také ke zkoumání, zda má L-DOPA pozitivní vliv na zrakovou ostrost a patologické změny sítnice „suché“ AMD s geografickou atrofií.

Parametry, které mají být hodnoceny, jsou nejlépe korigovaná zraková ostrost ETDRS, oblast geografické atrofie pomocí Fundus AutoFluorescence (FAF), tloušťka makuly pomocí optické koherentní tomografie se spektrální doménou (SD OCT), nová krev (krvácení) přímým vyšetřením sítnice a subjektivní pokles v vidění.

Léčba:

Účastníci studie dostanou náhodně přidělenou, jednoduše zaslepenou, komerčně dostupnou karbidopu-levodopu 25-100 mg, dvě tablety jednou denně hs nebo dvě tablety dávkované třikrát denně, ráno, s večeří a hs po dobu jednoho měsíce, nebo placebo dvě tablety dávkované třikrát denně, ráno, s večeří a hs (200-600 mg levodopy denně). To je ekvivalent nízkých až středních dávek karbidopy-levodopy u pacientů s Parkinsonovou nemocí (denní dávka levodopy 200-800 mg). Pokud účastník studie pocítí nezávažné, ale obtěžující nežádoucí účinky při užívání studijního léku, může být dávka snížena na 1 tabletu hs nebo 1 tabletu TID.

Počet subjektů: 154 randomizovaných.

Trvání: 12 měsíců léčby s návštěvami na začátku, 1 týden, 1 měsíc, 3 měsíce, 6 měsíců, 9 měsíců a 12 měsíců.

Primární cíl: Statisticky významný rozdíl v progresi oblasti geografické atrofie při léčbě karbidopou-levodopou ve srovnání s léčbou placebem.

Měření a aktivity:

1. Informovaný souhlas na základní linii;
2. Oftalmologická anamnéza a komplexní oční vyšetření; včetně zrakové ostrosti, s nejlepší optickou korekcí, pomocí EDTRS diagramu, na obou očích před randomizací, oftalmoskopické vyšetření, subjektivní zrakový dotazník a SD OCT s FAF;
3. Opakujte hodnocení zrakové ostrosti pomocí tabulky EDTRS, dotazníku subjektivního vidění, oftalmoskopického vyšetření a SD OCT při návštěvách 1, 3, 6, 9 a 12 měsíců;
4. Demografie na základní úrovni;
5. anamnéza, vitální funkce a fyzické vyšetření na začátku;
6. EKG, CBC, Chem 20 a HbA1C na základní úrovni;
7. Vydejte studijní medikaci při návštěvách 2, 3, 4, 5, 6 a 7;
8. Počet pilulek při návštěvách 3, 4, 5, 6 a 7;
9. Neřízené hodnocení nežádoucích účinků při každé návštěvě, včetně klasifikace podle závažnosti, závažnosti a tělesného systému.
10. Doprovodné léky při každé návštěvě.

Statistika: Statistika bude generována minimálně pro oblast geografické atrofie, ETDRS zrakovou ostrost, tloušťku centrální sítnice a přítomnost krvácení. V rámci pacientských trajektorií pro tyto výsledky budou vyneseny do grafu informace o dávce a trvání. Analýza rozptylu může být provedena, aby se dal logaritmus dávky a trvání léčby do vztahu k výsledkům uvedeným výše.