Karbidopa-lewodopa w suchym AMD z zanikiem geograficznym

Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (AMD) jest najczęstszą przyczyną ślepoty u osób powyżej 50 roku życia w krajach rozwiniętych. AMD staje się bardziej powszechne wraz z wiekiem i częściej występuje u osób z niewielką pigmentacją. AMD pojawia się częściej u pacjentów z chorobą Parkinsona niż u osób bez niej. Suplementy diety AREDS skutecznie spowalniają postęp pośredniej postaci AMD(5).

Większość AMD to „suche AMD”, które postępuje stosunkowo wolno i może upośledzać wzrok, ale zwykle nie prowadzi do prawnej ślepoty. Istnieją dwie formy AMD, „wysiękowe AMD” i atrofia geograficzna (GA), które mogą powodować głębszą utratę wzroku. Łącznie występują one u około 25% pacjentów z AMD. Mokre AMD jest spowodowane nowym wzrostem nieprawidłowych naczyń krwionośnych pod siatkówką. Uważa się, że nowe naczynia krwionośne są spowodowane nadmiernym uwalnianiem czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) przez komórki nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE). Mokre AMD jest obecnie skutecznie leczone za pomocą dogałkowych iniekcji inhibitorów VEGF. Atrofia geograficzna, inna postać zaawansowanego AMD, reprezentuje ogniskową śmierć komórek RPE i pokrywającej je siatkówki neurosensorycznej. Obecnie nie ma leczenia GA. Podejrzewa się, że GA jest częściowo spowodowana miejscową odpowiedzią zapalną, uszkodzeniem komórek RPE i utratą funkcji komórek RPE. Można również spekulować, że stymulacja komórek RPE w celu uwolnienia silnego czynnika neurotroficznego, czynnika pochodzenia nabłonka barwnikowego (PEDF), może spowolnić postęp GA. W 2008 roku dr Brian McKay zidentyfikował receptor, receptor sprzężony z białkiem G

#143(GPR143), na powierzchni komórek RPE i odkrył, że L-DOPA jest naturalnym ligandem lub stymulatorem GPR143. Dr McKay wykazał, że potraktowanie komórek RPE egzogenną L-DOPA spowodowało uwolnienie dodatkowego PEDF. W kolejnej pracy grupa dr McKaya wykazała również, że stymulacja PEDF L-DOPA w komórkach RPE była również związana ze spadkiem VEGF. Dlatego dr McKay postawił hipotezę, że egzogenna LDOPA może zapobiegać wystąpieniu AMD lub progresji do wysiękowej postaci AMD.

W 2015 roku dr McKay i jego współpracownicy opublikowali artykuł, w którym wykazali, że pacjenci leczeni L-DOPA mieli opóźnienie wystąpienia AMD o 8 lat w porównaniu z pacjentami, którzy nie byli leczeni L-DOPA. Ponadto ci, którzy mieli AMD i rozwinęli wysiękową postać AMD, zrobili to 5 lat później niż ci, którzy nie byli leczeni L-DOPA w historii. L-DOPA jest związkiem pośrednim w szlaku pigmentacji. Dr McKay i jego współpracownicy zasugerowali, że powodem, dla którego rasy ciemno pigmentowane nie zapadają na AMD prawie tak często jak rasy jaśniejsze, jest to, że produkują więcej pigmentu, a tym samym więcej L-DOPA w celu stymulacji GPR143 na komórkach RPE. Zgodnie z tą hipotezą stymulowane komórki RPE uwalniają PEDF i zmniejszają VEGF, które razem odpowiadają za działanie ochronne.

Farmakologia L-DOPA i karbidopy:

L-DOPA powstaje w wyniku 3-hydroksylacji tyrozyny przez tyrozyno-3-monooksygenazę (tyrozynazę).(18) Podstawowym szlakiem metabolicznym L-DOPA jest dekarboksylacja przez dekarboksylazę aminokwasową do dopaminy, która jest odpowiedzialna za większość, ale nie za wszystkie, jej działania farmakologiczne i toksyczność. Kiedy karbidopa jest podawana z LDOPA, ogólnoustrojowe poziomy podwójnej L-DOPA i L-DOPA w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wzrastają z około 1% podanej dawki do około 4%. Lewodopa swobodnie przechodzi z krążenia ogólnoustrojowego do siatkówki i mózgu, ale dopamina i karbidopa nie. Działania niepożądane są znacznie zmniejszone, gdy karbidopa jest podawana z L-DOPA, ponieważ ogólnoustrojowe poziomy toksycznego metabolitu L-DOPA, dopaminy, są znacznie zmniejszone. U większości pacjentów 25 mg karbidopy wystarcza do opanowania skutków ubocznych 100 mg L-DOPA, głównie nudności, o 90%. L-DOPA jest naturalnym ligandem dla GPR143 w komórkach RPE. Zamiarem badaczy jest zwiększenie L-DOPA dostępnej dla receptorów powierzchniowych RPE (GPR 143) przy jednoczesnej minimalizacji toksyczności obwodowej. Ta koncepcja jest wyjątkowa, ponieważ wszystkie inne zastosowania L-DOPA opierają się na konwersji L-DOPA do dopaminy w ośrodkowym układzie nerwowym w celu uzyskania pożądanego efektu.

Ponieważ nie ma ustalonych modeli zwierzęcych dla AMD, a L-DOPA ma dobry profil bezpieczeństwa u zdrowych ochotników i pacjentów z chorobą Parkinsona, badacze proponują prospektywny eksperyment w celu określenia bezpieczeństwa i tolerancji L-DOPA w populacji pacjentów z AMD. Uczestnicy zostaną poinformowani o potencjalnych skutkach ubocznych L-DOPA, które są wymienione w Świadomej zgodzie, podczas procesu wyrażania zgody. Zdarzenia niepożądane będą wywoływane przez kwestionowanie uczestników podczas każdej wizyty.

Uczestnicy zostaną również poinformowani o skontaktowaniu się z placówką, jeśli będą mieli jakiekolwiek problemy zdrowotne między wizytami.

Badacze wykorzystają to badanie również do zbadania, czy L-DOPA ma pozytywny wpływ na ostrość wzroku i zmiany patologiczne siatkówki w przypadku „suchego” AMD z zanikiem geograficznym.

Parametry, które należy ocenić, to ostrość wzroku z najlepszą korekcją ETDRS, obszar atrofii geograficznej za pomocą autofluorescencji dna oka (FAF), grubość plamki za pomocą optycznej tomografii koherencyjnej w domenie spektralnej (SD OCT), świeża krew (krwotok) za pomocą bezpośredniego badania siatkówki oraz subiektywne zmniejszenie wizja.

Zabiegi:

Uczestnicy badania otrzymają losowo przydzieloną, pojedynczo ślepą, dostępną w handlu karbidopę-lewodopę 25-100 mg, dwie tabletki raz dziennie hs lub dwie tabletki dawkowane TID (trzy razy dziennie), rano, z kolacją i hs przez jeden miesiąc, lub placebo dwie tabletki dawkowane trzy razy dziennie, rano, z kolacją i godziną (200-600 mg lewodopy dziennie). Jest to odpowiednik niskich do umiarkowanych dawek karbidopy-lewodopy u pacjentów z chorobą Parkinsona (dzienna dawka lewodopy 200-800 mg). Jeśli uczestnik badania doświadcza mniej poważnych, ale uciążliwych działań niepożądanych podczas przyjmowania badanego leku, dawkę można zmniejszyć do 1 tabletki na godzinę lub 1 tabletki trzy razy na dobę.

Liczba badanych: 154 randomizowanych.

Czas trwania: 12 miesięcy leczenia, z wizytami na początku badania, 1 tydzień, 1 miesiąc, 3 miesiące, 6 miesięcy, 9 miesięcy i 12 miesięcy.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: Statystycznie istotna różnica w progresji obszaru atrofii geograficznej w przypadku leczenia karbidopą-lewodopą w porównaniu z leczeniem placebo.

Pomiary i czynności:

1. Świadoma zgoda na początku badania;
2. Wywiad okulistyczny i kompleksowe badanie oczu; w tym ostrość wzroku, z najlepszą korekcją optyczną, przy użyciu karty EDTRS, w obu oczach przed randomizacją, badaniem oftalmoskopowym, subiektywnym kwestionariuszem widzenia i SD OCT z FAF;
3. Ponowna ocena ostrości wzroku za pomocą karty EDTRS, subiektywnego kwestionariusza widzenia, badania oftalmoskopowego i SD OCT podczas wizyt w 1, 3, 6, 9 i 12 miesiącu;
4. dane demograficzne w punkcie odniesienia;
5. Historia medyczna, objawy życiowe i badanie fizykalne na początku badania;
6. EKG, CBC, Chem 20 i HbA1C na początku badania;
7. Wydawać badany lek podczas wizyt 2, 3, 4, 5, 6 i 7;
8. Liczba pigułek podczas wizyt 3, 4, 5, 6 i 7;
9. Nieukierunkowana ocena zdarzeń niepożądanych podczas każdej wizyty, w tym klasyfikacja pod względem ciężkości, ciężkości i układu ciała.
10. Leki towarzyszące na każdej wizycie.

Statystyki: Statystyki będą generowane co najmniej dla obszaru atrofii geograficznej, ostrości wzroku ETDRS, grubości centralnej siatkówki i obecności krwotoku. W obrębie pacjenta trajektorie dla tych wyników zostaną wykreślone, z uwzględnieniem informacji o dawce i czasie trwania. Można przeprowadzić analizę wariancji w celu powiązania logarytmu dawki i czasu trwania leczenia z wynikami wymienionymi powyżej.