Карбидопа-леводопа при сухой ВМД с географической атрофией

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является наиболее распространенной причиной слепоты у лиц старше 50 лет в развитых странах. AMD становится более распространенной с возрастом и чаще встречается у людей со слабой пигментацией. ВМД чаще встречается у пациентов с болезнью Паркинсона, чем у пациентов без нее. Пищевые добавки AREDS эффективны в замедлении прогрессирования промежуточной формы ВМД (5).

В большинстве случаев AMD представляет собой «сухую AMD», которая прогрессирует относительно медленно и может ухудшить зрение, но обычно не приводит к легальной слепоте. Существует две формы ВМД: «влажная ВМД» и географическая атрофия (ГА), которые могут вызывать более глубокую потерю зрения. В совокупности они встречаются примерно у 25% пациентов с ВМД. Влажная AMD возникает из-за нового роста аномальных кровеносных сосудов под сетчаткой. Считается, что новые кровеносные сосуды возникают из-за избыточного высвобождения сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) клетками пигментного эпителия сетчатки (RPE). Влажную AMD в настоящее время эффективно лечат внутриглазными инъекциями ингибиторов VEGF. Географическая атрофия, другая форма прогрессирующей ВМД, представляет собой очаговую гибель клеток ПЭС и покрывающей их нейросенсорной сетчатки. В настоящее время лечения ГА не существует. Предполагается, что ГА частично обусловлена ​​локализованной воспалительной реакцией, повреждением клеток РПЭ и потерей функции клеток РПЭ. Также можно предположить, что стимуляция клеток ПЭС для высвобождения мощного нейротрофического фактора, фактора пигментного эпителия (PEDF), может замедлить прогрессирование ГА. В 2008 году доктор Брайан Маккей идентифицировал рецептор, рецептор, связанный с G-белком.

#143(GPR143) на поверхности клеток RPE и обнаружил, что L-DOPA является естественным лигандом или стимулятором GPR143. Доктор Маккей показал, что обработка клеток РПЭ экзогенной L-ДОФА приводит к высвобождению дополнительного количества PEDF. В последующей работе группа доктора Маккея также показала, что стимуляция L-DOPA PEDF в клетках RPE также была связана со снижением VEGF. Таким образом, доктор Маккей выдвинул гипотезу о том, что экзогенная LDOPA может предотвратить начало AMD или прогрессирование до влажной формы AMD.

В 2015 году доктор Маккей и его коллеги опубликовали статью, в которой показано, что у пациентов, получавших лечение L-ДОФА, наблюдалась задержка развития ВМД на 8 лет по сравнению с пациентами, не получавшими лечение L-ДОФА. Кроме того, у тех, у кого была ВМД и развилась влажная ВМД, это произошло на 5 лет позже, чем у тех, у кого в анамнезе не было лечения L-ДОФА. L-ДОФА является промежуточным звеном в пути пигментации. Доктор Маккей и его коллеги предположили, что причина того, что расы с темной пигментацией не заболевают ВМД почти так же часто, как расы со светлой пигментацией, заключается в том, что они производят больше пигмента и, следовательно, больше L-DOPA для стимуляции GPR143 на клетках RPE. Согласно этой гипотезе, стимулированные клетки РПЭ высвобождают PEDF и снижают VEGF, которые в совокупности обусловливают защитный эффект.

Фармакология L-ДОФА и карбидопы:

L-ДОФА образуется в результате 3-гидроксилирования тирозина тирозин-3-монооксигеназой (тирозиназой) (18). Основным метаболическим путем L-ДОФА является декарбоксилирование декарбоксилазой аминокислот до дофамина, который отвечает за большинство, но не за все, его фармакологические эффекты и токсичность. Когда карбидопу вводят вместе с LDOPA, системные уровни L-DOPA удваиваются, а L-DOPA в центральной нервной системе (ЦНС) увеличивается примерно с 1% введенной дозы до примерно 4%. Леводопа свободно переходит из системного кровотока в сетчатку и головной мозг, а дофамин и карбидопа - нет. Побочные эффекты заметно снижаются, когда карбидопа вводится вместе с L-ДОФА, поскольку значительно снижаются системные уровни токсического метаболита L-ДОФА, дофамина. У большинства пациентов 25 мг карбидопы достаточно для контроля побочных эффектов 100 мг L-ДОФА, прежде всего тошноты, на 90%. L-DOPA является естественным лигандом для GPR143 в клетках RPE. Целью исследователей является увеличение количества L-ДОФА, доступного поверхностным рецепторам RPE (GPR 143), при минимизации периферической токсичности. Эта концепция уникальна, потому что все другие способы применения L-ДОФА основаны на преобразовании L-ДОФА в дофамин в ЦНС для получения желаемого эффекта.

Поскольку нет установленных моделей ВМД на животных, а L-ДОФА имеет хороший профиль безопасности у здоровых добровольцев и пациентов с болезнью Паркинсона, исследователи предлагают провести проспективный эксперимент для определения безопасности и переносимости L-ДОФА у популяции пациентов. с АМД. Участники будут проинформированы о потенциальных побочных эффектах L-DOPA, которые перечислены в информированном согласии, в процессе получения согласия. Нежелательные явления будут выявлены путем опроса участников при каждом посещении.

Участникам также будет рекомендовано позвонить на сайт, если у них возникнут проблемы со здоровьем между визитами.

Исследователи также будут использовать это исследование, чтобы выяснить, оказывает ли L-ДОФА положительное влияние на остроту зрения и патологические изменения сетчатки при «сухой» ВМД с географической атрофией.

Параметры, подлежащие оценке, включают остроту зрения с наибольшей коррекцией по ETDRS, область географической атрофии с помощью аутофлуоресценции глазного дна (FAF), толщину макулы с помощью оптической когерентной томографии в спектральной области (SD OCT), новую кровь (кровоизлияние) с помощью прямого исследования сетчатки и субъективное снижение зрение.

Лечение:

Участники исследования будут получать случайным образом выбранные, слепые, имеющиеся в продаже карбидопу-леводопу 25-100 мг, по две таблетки один раз в день ч или две таблетки три раза в день (три раза в день), утром, с ужином и чс в течение одного месяца, или плацебо по две таблетки три раза в день, утром, во время ужина и ч.с. (200-600 мг леводопы в день). Это эквивалентно низким и умеренным дозам карбидопы-леводопы у пациентов с болезнью Паркинсона (суточная доза леводопы 200-800 мг). Если участник исследования испытывает несерьезные, но неприятные побочные эффекты во время приема исследуемого препарата, доза может быть снижена до 1 таблетки в час или 1 таблетки три раза в день.

Количество субъектов: 154 рандомизированных.

Продолжительность: 12 месяцев лечения, с посещениями на исходном уровне, 1 неделя, 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев и 12 месяцев.

Первичная конечная точка: статистически значимое различие в прогрессировании площади географической атрофии при лечении карбидопой и леводопой по сравнению с лечением плацебо.

Измерения и действия:

1. Информированное согласие на исходном уровне;
2. Офтальмологический анамнез и комплексное обследование глаз; включая остроту зрения с наилучшей оптической коррекцией по таблице EDTRS для обоих глаз до рандомизации, офтальмоскопическое исследование, опросник субъективного зрения и SD ОКТ с FAF;
3. Повторная оценка остроты зрения с использованием таблицы EDTRS, опросника субъективного зрения, офтальмоскопического осмотра и SD OCT при посещениях через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев;
4. Демография на исходном уровне;
5. Медицинский анамнез, показатели жизнедеятельности и физикальное обследование на исходном уровне;
6. ЭКГ, ОАК, Химия 20 и HbA1C на исходном уровне;
7. Выдача исследуемого препарата при посещениях 2, 3, 4, 5, 6 и 7;
8. Подсчет таблеток при визитах 3, 4, 5, 6 и 7;
9. Ненаправленная оценка нежелательных явлений при каждом посещении, включая классификацию по тяжести, серьезности и системам организма.
10. Сопутствующие лекарства при каждом посещении.

Статистика. Статистические данные будут генерироваться как минимум для области географической атрофии, остроты зрения по ETDRS, центральной толщины сетчатки и наличия кровоизлияния. Внутри траектории пациентов для этих результатов будут нанесены на график, включая информацию о дозе и продолжительности. Можно провести дисперсионный анализ, чтобы связать логарифм дозы и продолжительности лечения с исходами, перечисленными выше.