地理的萎縮を伴うドライ型 AMD におけるカルビドパ-レボドパ

加齢黄斑変性症 (AMD) は、先進国の 50 歳以上の失明の最も一般的な原因です。 AMD は年齢が上がるにつれてより一般的になり、色素の薄い個人でより一般的になります。 AMD は、パーキンソン病患者よりもパーキンソン病患者に多く見られます。 AREDSの栄養補助食品は、中間型AMDの進行を遅らせるのに効果的です(5)。

ほとんどの AMD は「乾性 AMD」であり、比較的ゆっくりと進行し、視力を損なう可能性がありますが、通常は法的な失明には至りません。 AMD には、「湿性 AMD」と地理的萎縮 (GA) の 2 つの形態があり、より深刻な視力低下を引き起こす可能性があります。 全体として、それらは AMD 患者の約 25% で発生します。 滲出型 AMD は、網膜下の異常な血管が新たに成長することによるものです。 新しい血管は、網膜色素上皮 (RPE) 細胞による血管内皮増殖因子 (VEGF) の過剰な放出によると考えられています。 滲出性 AMD は現在、VEGF 阻害剤の眼内注射で効果的に治療されています。 進行型 AMD のもう 1 つの形態である地理的萎縮は、RPE 細胞とその上にある神経感覚網膜の局所的な死を表します。 現在、GA の治療法はありません。 GA の一部は、局所的な炎症反応、RPE 細胞の損傷、および RPE 細胞機能の喪失に起因すると考えられています。 RPE細胞を刺激して強力な神経栄養因子である色素上皮由来因子（PEDF）を放出させると、GAの進行が遅くなる可能性があることも推測できます。 2008 年、Brian McKay 博士は受容体、G タンパク質共役受容体を特定しました。

#143(GPR143) を RPE 細胞の表面に置き、L-DOPA が GPR143 の天然のリガンドまたは刺激因子であることを発見しました。 McKay 博士は、RPE 細胞を外因性 L-DOPA で処理すると、追加の PEDF が放出されることを示しました。 その後の研究で、McKay 博士のグループは、RPE 細胞における PEDF の L-DOPA 刺激も VEGF の減少と関連していることを示しました。 したがって、McKay 博士は、外因性 LDOPA が AMD の発症または滲出型 AMD への進行を防ぐ可能性があるという仮説を立てました。

2015年、McKay博士と彼の仲間は、L-DOPAで治療された患者は、L-DOPAで治療されなかった患者と比較して、AMDの発症が8年遅れたことを示す論文を発表しました. さらに、AMD を患っており、滲出性 AMD を発症した人は、L-DOPA 治療歴のない人よりも 5 年遅れて発症しました。 L-DOPA は、色素沈着経路の中間体です。 マッケイ博士と彼の仲間は、色素の濃い人種が色素の薄い人種ほど頻繁にAMDにならない理由は、より多くの色素を産生し、したがってより多くのL-DOPAを生成してRPE細胞のGPR143を刺激するためであると示唆した. この仮説によれば、刺激された RPE 細胞は PEDF を放出し、VEGF を減少させ、これらが一緒になって保護効果の原因となります。

L-ドーパとカルビドパの薬理学:

L-DOPA は、チロシン-3-モノオキシゲナーゼ (チロシナーゼ) によるチロシンの 3-ヒドロキシル化によって形成されます (18)。 L-DOPA の主な代謝経路は、アミノ酸脱炭酸酵素によるドーパミンへの脱炭酸であり、その薬理学的効果と毒性のすべてではありませんが、ほとんどの原因です。 カルビドパを LDOPA と一緒に投与すると、L-DOPA の全身レベルが 2 倍になり、中枢神経系 (CNS) の L-DOPA が投与量の約 1% から約 4% に増加します。 レボドパは全身循環から網膜と脳に自由に通過しますが、ドーパミンとカルビドパは通過しません。 カルビドパを L-DOPA と一緒に投与すると、L-DOPA の毒性代謝物であるドーパミンの全身レベルが著しく低下するため、有害事象は著しく減少します。 ほとんどの患者では、カルビドパ 25 mg で、L-ドーパ 100 mg の副作用、主に吐き気を 90% 抑えることができます。 L-DOPA は、RPE 細胞における GPR143 の天然のリガンドです。 治験責任医師の意図は、末梢毒性を最小限に抑えながら、RPE 表面受容体 (GPR 143) が利用できる L-DOPA を増加させることです。 L-DOPA の他のすべての用途は、L-DOPA からドーパミンへの CNS 変換に依存しているため、この概念は独特です。

AMD の確立された動物モデルは存在せず、L-DOPA は健康な志願者とパーキンソン病患者において良好な安全性プロファイルを持っているため、治験責任医師は、患者集団における L-DOPA の安全性と忍容性を判断する前向き実験を提案しています。 AMDで。 参加者は、同意プロセス中に、インフォームド コンセントに記載されている L-DOPA の潜在的な副作用を認識します。 有害事象は、各訪問で参加者に質問することによって誘発されます。

参加者は、訪問の間に健康上の問題がある場合は、サイトに電話することもお勧めします.

治験責任医師はまた、この研究を使用して、L-DOPA が地理的萎縮を伴う「乾性」AMD の視力および病理学的網膜変化にプラスの効果があるかどうかを調べます。

評価されるパラメーターは、最高補正 ETDRS 視力、眼底自動蛍光 (FAF) による地理的萎縮の領域、スペクトル領域光コヒーレンストモグラフィー (SD OCT) による黄斑の厚さ、直接網膜検査による新血 (出血)、および主観的な網膜の減少です。ヴィジョン。

トリートメント:

研究参加者は、無作為に割り当てられた、一重盲検、市販のカルビドパ - レボドパ 25-100 mg、1 日 1 回 2 錠、または TID で投与された 2 錠（1 日 3 回）を、朝、夕食と 1 か月間、またはプラセボ 2 錠を 1 日 3 回、朝、夕食と一緒に服用します (1 日 200 ～ 600 mg のレボドパ)。 これは、パーキンソン病患者におけるカルビドパ-レボドパの低用量から中用量に相当します (レボドパの 1 日用量 200 ～ 800 mg)。 治験参加者が治験薬の服用中に重篤ではないものの厄介な副作用を経験した場合、用量を 1 錠 hs または 1 錠 TID に減らすことができます。

被験者数：無作為化された154人。

期間: 12 か月の治療、ベースラインでの訪問、1 週間、1 か月、3 か月、6 か月、9 か月、12 か月。

主要評価項目：プラセボによる治療と比較した、カルビドパ-レボドパ治療による地図状萎縮の進行における統計的に有意な差。

測定と活動:

1. ベースラインでのインフォームドコンセント;
2. 眼科の病歴および包括的な眼科検査;無作為化前の両眼における最良の光学矯正、EDTRSチャートを使用した視力、検眼鏡検査、主観的視力アンケート、およびFAFを使用したSD OCTを含む。
3. 1、3、6、9、および 12 か月の訪問時に、EDTRS チャート、主観的視力アンケート、検眼鏡検査、および SD OCT を使用して視力の評価を繰り返します。
4. ベースラインでの人口統計;
5. ベースライン時の病歴、バイタルサインおよび身体検査;
6. ベースラインでの ECG、CBC、Chem 20、および HbA1C。
7. 2、3、4、5、6、7回目の来院時に治験薬を投与します。
8. 3、4、5、6、7回目の訪問時の錠剤数​​。
9. 重症度、深刻さ、および身体システムに関する分類を含む、各訪問時の有害事象の非直接評価。
10. 各来院時の併用​​薬。

統計: 少なくとも、地理的萎縮の領域、ETDRS 視力、網膜中心部の厚さ、および出血の存在について統計が生成されます。 これらの転帰に対する患者の軌跡がプロットされ、用量と期間に関する情報が組み込まれます。 投与量の対数および治療期間を上記の結果に関連付けるために、分散分析を行うことができる。