Carbidopa-Levodopa em DMRI Seca com Atrofia Geográfica

A degeneração macular relacionada à idade (AMD) é a causa mais comum de cegueira, em indivíduos com mais de 50 anos, no mundo desenvolvido. A DMRI torna-se mais comum à medida que as pessoas envelhecem e é mais comum em indivíduos levemente pigmentados. AMD parece mais comum em pacientes com doença de Parkinson, do que naqueles sem. Os suplementos nutricionais AREDS são eficazes em retardar o progresso da DMRI intermediária(5).

A maioria das AMD é "DMRI seca", que progride de forma relativamente lenta e pode prejudicar a visão, mas geralmente não leva à cegueira legal. Existem duas formas de AMD, "DMRI úmida" e atrofia geográfica (GA), que podem causar perda de visão mais profunda. No total, ocorrem em cerca de 25% dos pacientes com DMRI. A DMRI úmida ocorre devido ao novo crescimento de vasos sanguíneos anormais sob a retina. Acredita-se que os novos vasos sanguíneos sejam devidos a uma liberação excessiva de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) pelas células do epitélio pigmentar da retina (RPE). A DMRI úmida agora é efetivamente tratada com injeções intraoculares de inibidores de VEGF. A Atrofia Geográfica, a outra forma de DMRI avançada, representa a morte focal das células do EPR e da retina neurossensorial sobrejacente. Não há tratamento atual para AG. Suspeita-se que a AG se deva em parte a uma resposta inflamatória localizada, dano às células do EPR e perda da função das células do EPR. Também pode ser especulado que a estimulação das células RPE para liberar um potente fator neurotrófico, o fator derivado do epitélio pigmentar (PEDF) pode retardar a progressão da GA. Em 2008, o Dr. Brian McKay identificou um receptor, receptor acoplado à proteína G

#143(GPR143), na superfície das células RPE e descobriu que a L-DOPA era o ligante ou estimulador natural do GPR143. O Dr. McKay mostrou que o tratamento de células RPE com L-DOPA exógena resultou na liberação de PEDF adicional. Em trabalhos subseqüentes, o grupo do Dr. McKay também mostrou que a estimulação com L-DOPA de PEDF em células RPE também foi associada a uma diminuição no VEGF. Assim, o Dr. McKay levantou a hipótese de que a LDOPA exógena pode prevenir o aparecimento de DMRI ou a progressão para DMRI úmida.

Em 2015, o Dr. McKay e seus associados publicaram um artigo que mostrava que os pacientes tratados com L-DOPA apresentavam um atraso de 8 anos no início da DMRI, em comparação com os pacientes que não haviam sido tratados com L-DOPA. Além disso, aqueles que tiveram DMRI e desenvolveram DMRI exsudativa o fizeram 5 anos mais tarde do que aqueles sem histórico de tratamento com L-DOPA. L-DOPA é um intermediário na via de pigmentação. O Dr. McKay e seus associados sugeriram que a razão pela qual as raças de pigmentação escura não desenvolvem DMRI com tanta frequência quanto as raças de pigmentação mais clara é que elas produzem mais pigmento e, portanto, mais L-DOPA para estimular o GPR143 nas células RPE. De acordo com essa hipótese, as células do EPR estimuladas liberam PEDF e diminuem o VEGF, que juntos são responsáveis ​​pelo efeito protetor.

Farmacologia de L-DOPA e carbidopa:

A L-DOPA é formada pela 3-hidroxilação da tirosina pela tirosina-3-monooxigenase (tirosinase).(18) A principal via metabólica da L-DOPA é a descarboxilação pela aminoácido descarboxilase em dopamina, que é responsável pela maioria, mas não por todos, de seus efeitos farmacológicos e toxicidade. Quando a carbidopa é administrada com LDOPA, os níveis sistêmicos de L-DOPA duplicam e o L-DOPA do sistema nervoso central (SNC) aumenta de cerca de 1% da dose administrada para cerca de 4%. A levodopa passa livremente da circulação sistêmica para a retina e o cérebro, mas a dopamina e a carbidopa não. Os eventos adversos diminuem acentuadamente quando a carbidopa é administrada com L-DOPA, porque os níveis sistêmicos do metabólito tóxico da L-DOPA, a dopamina, são acentuadamente reduzidos. Na maioria dos pacientes, 25 mg de carbidopa são suficientes para controlar os efeitos colaterais de 100 mg de L-DOPA, principalmente náuseas, em 90%. L-DOPA é o ligante natural para GPR143 nas células RPE. A intenção dos investigadores é aumentar a L-DOPA disponível para os receptores de superfície RPE (GPR 143) enquanto minimiza a toxicidade periférica. Este conceito é único, porque todos os outros usos de L-DOPA dependem da conversão do SNC de L-DOPA em dopamina, a fim de produzir o efeito desejado.

Uma vez que não existem modelos animais estabelecidos para AMD, e a L-DOPA tem um bom perfil de segurança em voluntários saudáveis ​​e pacientes com doença de Parkinson, os investigadores propõem um experimento prospectivo para determinar a segurança e tolerabilidade da L-DOPA, em uma população de pacientes com AMD. Os participantes serão informados sobre os possíveis efeitos colaterais da L-DOPA, listados no Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, durante o processo de consentimento. Os eventos adversos serão provocados por meio de questionamentos aos participantes em cada visita.

Os participantes também serão orientados a ligar para o local, caso tenham algum problema médico entre as visitas.

Os investigadores também usarão este estudo para examinar se a L-DOPA tem um efeito positivo na acuidade visual e nas alterações patológicas da retina da DMRI "seca" com atrofia geográfica.

Os parâmetros a serem avaliados são acuidade visual ETDRS melhor corrigida, área de atrofia geográfica por Fundus AutoFluorescence (FAF), espessura macular por tomografia de coerência óptica de domínio espectral (SD OCT), sangue novo (hemorragia) por exame direto da retina e diminuição subjetiva em visão.

Tratamentos:

Os participantes do estudo receberão carbidopa-levodopa-levodopa 25-100 mg, distribuídos aleatoriamente, simples-cego, dois comprimidos uma vez ao dia hs, ou dois comprimidos administrados TID (três vezes ao dia), de manhã, com jantar e hs por um mês, ou placebo dois comprimidos administrados três vezes ao dia, pela manhã, com o jantar e hs (200-600 mg de levodopa diariamente). Isto é equivalente a doses baixas a moderadas de carbidopa-levodopa em pacientes com doença de Parkinson (dose diária de levodopa 200-800 mg). Se um participante do estudo apresentar efeitos adversos não graves, mas incômodos, enquanto estiver tomando o medicamento do estudo, a dose pode ser reduzida para 1 comprimido por hora ou 1 comprimido TID.

Número de indivíduos: 154 randomizados.

Duração: 12 meses de tratamento, com visitas na linha de base, 1 semana, 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses.

Ponto final primário: Uma diferença estatisticamente significativa na progressão da área de atrofia geográfica com o tratamento com carbidopa-levodopa em comparação com o tratamento com placebo.

Medições e Atividades:

1. Consentimento informado na linha de base;
2. História oftalmológica e exame oftalmológico completo; incluindo acuidade visual, com melhor correção óptica, usando um gráfico EDTRS, em ambos os olhos antes da randomização, exame oftalmoscópico, um questionário de visão subjetiva e SD OCT com FAF;
3. Repita a avaliação da acuidade visual usando um gráfico EDTRS, questionário de visão subjetiva, exame oftalmoscópico e SD OCT nas visitas de 1, 3, 6, 9 e 12 meses;
4. Demografia na linha de base;
5. Histórico Médico, Sinais Vitais e Exame Físico na Linha de Base;
6. ECG, CBC, Chem 20 e HbA1C na linha de base;
7. Dispensar a medicação do estudo nas visitas 2, 3, 4, 5, 6 e 7;
8. Contagem de comprimidos nas visitas 3, 4, 5, 6 e 7;
9. Avaliação não direcionada de eventos adversos em cada visita, incluindo classificação quanto à gravidade, gravidade e sistema corporal.
10. Medicamentos concomitantes em cada visita.

Estatísticas: Serão geradas estatísticas para, no mínimo, área de atrofia geográfica, acuidade visual ETDRS, espessura central da retina e presença de hemorragia. Dentro das trajetórias dos pacientes, esses resultados serão plotados, incorporando informações sobre dose e duração. A análise de variância pode ser conduzida para relacionar o logaritmo da dose e a duração do tratamento com os resultados listados acima.