Carbidopa-Levodopa i torr AMD med geografisk atrofi

Åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) är den vanligaste orsaken till blindhet, hos individer över 50 år, i den utvecklade världen. AMD blir vanligare när människor åldras och är vanligare hos lätt pigmenterade individer. AMD förefaller vanligare hos patienter med Parkinsons sjukdom än hos patienter utan. AREDS näringstillskott är effektiva för att bromsa utvecklingen av mellanliggande AMD(5).

De flesta AMD är "torr AMD", som utvecklas relativt långsamt och kan försämra synen, men vanligtvis inte leder till juridisk blindhet. Det finns två former av AMD, "våt AMD" och geografisk atrofi (GA), som kan orsaka mer djupgående synförlust. Sammantaget förekommer de hos cirka 25 % av patienterna med AMD. Våt AMD beror på ny tillväxt av onormala blodkärl under näthinnan. De nya blodkärlen tros bero på en överdriven frisättning av vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) av retinala pigmentepitelceller (RPE). Våt AMD behandlas nu effektivt med intraokulära injektioner av VEGF-hämmare. Geografisk atrofi, den andra formen av avancerad AMD, representerar fokal död hos RPE-cellerna och den överliggande neurosensoriska näthinnan. Det finns ingen aktuell behandling för GA. Man misstänker att GA delvis beror på ett lokaliserat inflammatoriskt svar, skador på RPE-celler och förlust av RPE-cellsfunktion. Det kan också spekuleras i att stimulering av RPE-celler för att frigöra en potent neurotrofisk faktor, pigmentepitelhärledd faktor (PEDF) kan bromsa utvecklingen av GA. Under 2008 identifierade Dr Brian McKay en receptor, G-proteinkopplad receptor

#143(GPR143), på ytan av RPE-celler och upptäckte att L-DOPA var den naturliga liganden eller stimulatorn av GPR143. Dr McKay visade att behandling av RPE-celler med exogent L-DOPA resulterade i frisättning av ytterligare PEDF. I efterföljande arbete visade Dr McKays grupp också att L-DOPA-stimulering av PEDF i RPE-celler också var associerad med en minskning av VEGF. Dr McKay antog således att exogen LDOPA kan förhindra uppkomsten av AMD eller progression till våt AMD.

2015 publicerade Dr McKay och hans medarbetare en artikel som visade att patienter som hade behandlats med L-DOPA hade en fördröjning av uppkomsten av AMD med 8 år, jämfört med patienter som inte hade behandlats med L-DOPA. Dessutom gjorde de som hade AMD och fortsatte med att utveckla våt AMD det 5 år senare än de som inte hade någon historia av L-DOPA-behandling. L-DOPA är en intermediär i pigmenteringsvägen. Dr McKay och hans medarbetare föreslog att anledningen till att mörkpigmenterade raser inte får AMD lika ofta som ljusare pigmenterade raser, är att de producerar mer pigment och därmed mer L-DOPA för att stimulera GPR143 på RPE-celler. Enligt denna hypotes frisätter de stimulerade RPE-cellerna PEDF och minskar VEGF, som tillsammans är ansvariga för den skyddande effekten.

Farmakologi av L-DOPA och karbidopa:

L-DOPA bildas genom 3-hydroxylering av tyrosin med tyrosin-3-monooxygenas (tyrosinas).(18) Den primära metaboliska vägen för L-DOPA är dekarboxylering av aminosyradekarboxylas till dopamin, som är ansvarig för de flesta, men inte alla, av dess farmakologiska effekter och toxicitet. När karbidopa administreras med LDOPA ökar systemnivåerna av L-DOPA dubbelt och centralt nervsystem (CNS) L-DOPA från cirka 1 % av den administrerade dosen till cirka 4 %. Levodopa passerar fritt från den systemiska cirkulationen till näthinnan och hjärnan, men det gör inte dopamin och karbidopa. Biverkningar minskar markant när karbidopa administreras med L-DOPA, eftersom systemiska nivåer av den toxiska metaboliten av L-DOPA, dopamin, är markant reducerade. Hos de flesta patienter är 25 mg karbidopa tillräckligt för att kontrollera biverkningar av 100 mg L-DOPA, främst illamående, med 90 %. L-DOPA är den naturliga liganden för GPR143 i RPE-cellerna. Utredarnas avsikt är att öka L-DOPA tillgängligt för RPE-ytreceptorer (GPR 143) samtidigt som perifer toxicitet minimeras. Detta koncept är unikt, eftersom all annan användning av L-DOPA är beroende av CNS-omvandling av L-DOPA till dopamin, för att ge önskad effekt.

Eftersom det inte finns några etablerade djurmodeller för AMD och L-DOPA har en bra säkerhetsprofil hos friska frivilliga och patienter med Parkinsons sjukdom, föreslår utredarna ett prospektivt experiment för att fastställa säkerheten och tolerabiliteten av L-DOPA i en patientpopulation med AMD. Deltagarna kommer att göras medvetna om potentiella biverkningar av L-DOPA, som anges i det informerade samtycket, under samtyckesprocessen. Biverkningar kommer att framkallas genom att förhöra deltagarna vid varje besök.

Deltagarna kommer också att uppmanas att ringa platsen om de har några medicinska problem mellan besöken.

Utredarna kommer också att använda denna studie för att undersöka om L-DOPA har en positiv effekt på synskärpan och patologiska retinala förändringar av "torr" AMD med geografisk atrofi.

Parametrarna som ska utvärderas är bäst korrigerad ETDRS-synskärpa, område med geografisk atrofi genom Fundus AutoFluorescence (FAF), makulär tjocklek genom spektral domän optisk koherenstomografi (SD OCT), nytt blod (blödning) genom direkt näthinneundersökning och subjektiv minskning av syn.

Behandlingar:

Studiedeltagare kommer att få slumpmässigt tilldelade, enkelblind, kommersiellt tillgänglig karbidopa-levodopa 25-100 mg, två tabletter en gång dagligen hs, eller två tabletter doserade TID (tre gånger dagligen), på morgonen, med kvällsmat och hs under en månad, eller placebo två tabletter doserade tre gånger dagligen, på morgonen, med kvällsmat och hs (200-600 mg levodopa dagligen). Detta motsvarar låga till måttliga doser av karbidopa-levodopa hos patienter med Parkinsons sjukdom (daglig dos av levodopa 200-800 mg). Om en studiedeltagare upplever icke-allvarliga, men besvärande biverkningar när de tar studieläkemedlet, kan dosen minskas till 1 tablett hs eller 1 tablett tre gånger dagligen.

Antal ämnen: 154 randomiserade.

Varaktighet: 12 månaders behandling, med besök vid Baseline, 1 vecka, 1 månad, 3 månader, 6 månader, 9 månader och 12 månader.

Primärt effektmått: En statistiskt signifikant skillnad i progression av område med geografisk atrofi med karbidopa-levodopabehandling jämfört med behandling med placebo.

Mätningar och aktiviteter:

1. Informerat samtycke vid baslinjen;
2. Oftalmisk historia och omfattande ögonundersökning; inklusive synskärpa, med bästa optiska korrigering, med hjälp av ett EDTRS-diagram, i båda ögonen före randomisering, oftalmoskopisk undersökning, ett subjektivt synfrågeformulär och SD OCT med FAF;
3. Upprepa bedömning av synskärpan med hjälp av ett EDTRS-diagram, subjektivt synfrågeformulär, oftalmoskopisk undersökning och SD OCT vid 1, 3, 6, 9 och 12 månaders besök;
4. Demografi vid baslinjen;
5. Medicinsk historia, vitala tecken och fysisk undersökning vid baslinjen;
6. EKG, CBC, Chem 20 och HbA1C vid baslinjen;
7. Dispensera studiemedicin vid besök 2, 3, 4, 5, 6 och 7;
8. Antal piller vid besök 3, 4, 5, 6 och 7;
9. Icke-riktad bedömning av biverkningar vid varje besök, inklusive klassificering av svårighetsgrad, allvarlighetsgrad och kroppssystem.
10. Samtidig medicinering vid varje besök.

Statistik: Statistik kommer att genereras för, åtminstone, område av geografisk atrofti, ETDRS-synskärpa, central retinal tjocklek och förekomst av blödning. Inom patientens banor kommer dessa utfall att ritas upp, med information om dos och varaktighet. Variansanalys kan utföras för att relatera logaritmen av dos och behandlingslängd till de resultat som anges ovan.