Carbidopa-Levodopa bij droge AMD met geografische atrofie

Leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD) is de meest voorkomende oorzaak van blindheid bij personen ouder dan 50 jaar in de ontwikkelde wereld. LMD komt vaker voor naarmate mensen ouder worden en komt vaker voor bij licht gepigmenteerde personen. AMD komt vaker voor bij patiënten met de ziekte van Parkinson dan bij patiënten zonder. De AREDS-voedingssupplementen zijn effectief in het vertragen van de voortgang van intermediaire AMD(5).

De meeste AMD is "droge AMD", die relatief langzaam vordert en het gezichtsvermogen kan schaden, maar meestal niet leidt tot wettelijke blindheid. Er zijn twee vormen van AMD, "natte AMD" en geografische atrofie (GA), die een ernstiger gezichtsverlies kunnen veroorzaken. In totaal komen ze voor bij ongeveer 25% van de patiënten met AMD. Natte AMD is het gevolg van nieuwe groei van abnormale bloedvaten onder het netvlies. Aangenomen wordt dat de nieuwe bloedvaten het gevolg zijn van een overmatige afgifte van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) door de retinale pigmentepitheelcellen (RPE). Natte AMD wordt nu effectief behandeld met intraoculaire injecties van VEGF-remmers. Geografische atrofie, de andere vorm van geavanceerde AMD, vertegenwoordigt de focale dood van de RPE-cellen en het bovenliggende neurosensorische netvlies. Er is momenteel geen behandeling voor GA. Vermoed wordt dat GA gedeeltelijk het gevolg is van een plaatselijke ontstekingsreactie, schade aan RPE-cellen en verlies van RPE-celfunctie. Er kan ook worden gespeculeerd dat stimulatie van RPE-cellen om een ​​krachtige neurotrofe factor vrij te maken, pigmentepitheel-afgeleide factor (PEDF), de progressie van GA kan vertragen. In 2008 identificeerde Dr. Brian McKay een receptor, de G-eiwit-gekoppelde receptor

#143(GPR143), op het oppervlak van RPE-cellen en ontdekte dat L-DOPA de natuurlijke ligand of stimulator van GPR143 was. Dr. McKay toonde aan dat behandeling van RPE-cellen met exogeen L-DOPA resulteerde in het vrijkomen van extra PEDF. In daaropvolgend werk toonde de groep van Dr. McKay ook aan dat L-DOPA-stimulatie van PEDF in RPE-cellen ook geassocieerd was met een afname van VEGF. Dr. McKay veronderstelde dus dat exogeen LDOPA het begin van AMD of progressie naar natte AMD zou kunnen voorkomen.

In 2015 publiceerden Dr. McKay en zijn medewerkers een paper waaruit bleek dat patiënten die met L-DOPA waren behandeld, een vertraging van 8 jaar hadden in het begin van AMD, in vergelijking met patiënten die niet met L-DOPA waren behandeld. Bovendien deden degenen die AMD hadden en natte AMD ontwikkelden dit 5 jaar later dan degenen zonder voorgeschiedenis van L-DOPA-behandeling. L-DOPA is een tussenproduct in de pigmentatieroute. Dr. McKay en zijn medewerkers suggereerden dat de reden dat donker gepigmenteerde rassen niet zo vaak AMD krijgen als lichter gepigmenteerde rassen, is dat ze meer pigment produceren, en dus meer L-DOPA om GPR143 op RPE-cellen te stimuleren. Volgens deze hypothese geven de gestimuleerde RPE-cellen PEDF af en verminderen ze VEGF, die samen verantwoordelijk zijn voor het beschermende effect.

Farmacologie van L-DOPA en carbidopa:

L-DOPA wordt gevormd door 3-hydroxylering van tyrosine door tyrosine-3-monooxygenase (tyrosinase).(18) De primaire metabole route van L-DOPA is decarboxylering door aminozuurdecarboxylase tot dopamine, dat verantwoordelijk is voor de meeste, maar niet alle, farmacologische effecten en toxiciteit. Wanneer carbidopa wordt toegediend met LDOPA, nemen de systemische niveaus van L-DOPA dubbel en L-DOPA in het centrale zenuwstelsel (CZS) toe van ongeveer 1% van de toegediende dosis tot ongeveer 4%. Levodopa passeert vrijelijk van de systemische circulatie naar het netvlies en de hersenen, maar dopamine en carbidopa niet. Bijwerkingen nemen aanzienlijk af wanneer carbidopa samen met L-DOPA wordt toegediend, omdat de systemische niveaus van de toxische metaboliet van L-DOPA, dopamine, aanzienlijk worden verlaagd. Bij de meeste patiënten is 25 mg carbidopa voldoende om de bijwerkingen van 100 mg L-DOPA, voornamelijk misselijkheid, met 90% onder controle te houden. L-DOPA is de natuurlijke ligand voor GPR143 in de RPE-cellen. De bedoeling van de onderzoekers is om de L-DOPA die beschikbaar is voor RPE-oppervlaktereceptoren (GPR 143) te vergroten en tegelijkertijd de perifere toxiciteit te minimaliseren. Dit concept is uniek, omdat alle andere toepassingen van L-DOPA afhankelijk zijn van CZS-omzetting van L-DOPA in dopamine om het gewenste effect te bereiken.

Aangezien er geen gevestigde diermodellen zijn voor AMD en L-DOPA een goed veiligheidsprofiel heeft bij gezonde vrijwilligers en patiënten met de ziekte van Parkinson, stellen de onderzoekers een prospectief experiment voor om de veiligheid en verdraagbaarheid van L-DOPA te bepalen in een patiëntenpopulatie. met AMD. De deelnemers zullen tijdens het toestemmingsproces op de hoogte worden gebracht van mogelijke bijwerkingen van L-DOPA, die worden vermeld in de geïnformeerde toestemming. Bijwerkingen zullen worden uitgelokt door de deelnemers bij elk bezoek te ondervragen.

De deelnemers wordt ook geadviseerd om de site te bellen als ze tussen de bezoeken door een medisch probleem hebben.

De onderzoekers zullen deze studie ook gebruiken om te onderzoeken of L-DOPA een positief effect heeft op de gezichtsscherpte en pathologische retinale veranderingen van "droge" AMD met geografische atrofie.

De te evalueren parameters zijn best gecorrigeerde ETDRS-gezichtsscherpte, gebied van geografische atrofie door Fundus AutoFluorescentie (FAF), maculaire dikte door spectrale domein optische coherentietomografie (SD OCT), nieuw bloed (bloeding) door direct netvliesonderzoek en subjectieve afname van visie.

behandelingen:

Studiedeelnemers krijgen willekeurig toegewezen, enkelblinde, in de handel verkrijgbare carbidopa-levodopa 25-100 mg, twee tabletten eenmaal daags hs, of twee tabletten gedoseerd TID (driemaal daags), 's ochtends, met avondeten en hs gedurende een maand, of placebo twee tabletten driemaal daags gedoseerd, 's morgens, bij het avondeten en hs (dagelijks 200-600 mg levodopa). Dit is het equivalent van lage tot matige doses carbidopa-levodopa bij patiënten met de ziekte van Parkinson (dagelijkse dosis levodopa 200-800 mg). Als een studiedeelnemer niet-ernstige, maar hinderlijke bijwerkingen ervaart tijdens het gebruik van de studiemedicatie, kan de dosis worden verlaagd tot 1 tablet hs of 1 tablet driemaal daags.

Aantal proefpersonen: 154 gerandomiseerd.

Duur: 12 maanden behandeling, met bezoeken bij Baseline, 1 week, 1 maand, 3 maanden, 6 maanden, 9 maanden en 12 maanden.

Primair eindpunt: een statistisch significant verschil in progressie van gebied van geografische atrofie bij behandeling met carbidopa-levodopa in vergelijking met behandeling met placebo.

Metingen en activiteiten:

1. Geïnformeerde toestemming bij baseline;
2. Oogheelkundige anamnese en uitgebreid oogonderzoek; inclusief gezichtsscherpte, met de beste optische correctie, met behulp van een EDTRS-kaart, in beide ogen voorafgaand aan randomisatie, oftalmoscopisch onderzoek, een subjectieve visievragenlijst en SD OCT met FAF;
3. Herhaal de beoordeling van de gezichtsscherpte met behulp van een EDTRS-grafiek, vragenlijst voor subjectief gezichtsvermogen, oftalmoscopisch onderzoek en SD OCT bij bezoeken van 1, 3, 6, 9 en 12 maanden;
4. Demografische gegevens op basislijn;
5. Medische geschiedenis, vitale functies en lichamelijk onderzoek bij baseline;
6. ECG, CBC, Chem 20 en HbA1C bij baseline;
7. Studiemedicatie verstrekken bij bezoeken 2, 3, 4, 5, 6 en 7;
8. Aantal pillen bij bezoeken 3, 4, 5, 6 en 7;
9. Niet-gerichte beoordeling van ongewenste voorvallen bij elk bezoek, inclusief classificatie op basis van ernst, ernst en lichaamssysteem.
10. Gelijktijdige medicatie bij elk bezoek.

Statistieken: Er worden ten minste statistieken gegenereerd voor het gebied van geografische atrofie, ETDRS-gezichtsscherpte, dikte van het centrale netvlies en de aanwezigheid van bloedingen. Binnen de patiënt zullen trajecten voor deze uitkomsten worden uitgezet, inclusief informatie over dosis en duur. Er kan een variantieanalyse worden uitgevoerd om de logaritme van de dosis en de duur van de behandeling in verband te brengen met de hierboven vermelde resultaten.