Carbidopa-Levodopa bei trockener AMD mit geographischer Atrophie

Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist in den Industrieländern die häufigste Ursache für Erblindung bei Personen über 50 Jahren. AMD wird mit zunehmendem Alter häufiger und tritt häufiger bei leicht pigmentierten Personen auf. AMD tritt bei Patienten mit Parkinson-Krankheit häufiger auf als bei Patienten ohne. Die AREDS-Nahrungsergänzungsmittel sind wirksam bei der Verlangsamung des Fortschreitens der intermediären AMD(5).

Die meisten AMD sind "trockene AMD", die relativ langsam fortschreiten und das Sehvermögen beeinträchtigen können, aber normalerweise nicht zu legaler Erblindung führen. Es gibt zwei Formen von AMD, „feuchte AMD“ und geografische Atrophie (GA), die einen tieferen Sehverlust verursachen können. Insgesamt treten sie bei etwa 25 % der Patienten mit AMD auf. Die feuchte AMD ist auf das Neuwachstum abnormaler Blutgefäße unter der Netzhaut zurückzuführen. Es wird angenommen, dass die neuen Blutgefäße auf eine übermäßige Freisetzung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) durch die Zellen des retinalen Pigmentepithels (RPE) zurückzuführen sind. Nasse AMD wird heute effektiv mit intraokularen Injektionen von VEGF-Inhibitoren behandelt. Geographische Atrophie, die andere Form der fortgeschrittenen AMD, stellt den fokalen Tod der RPE-Zellen und der darüber liegenden neurosensorischen Netzhaut dar. Es gibt derzeit keine Behandlung für GA. Es wird vermutet, dass GA teilweise auf eine lokalisierte Entzündungsreaktion, eine Schädigung der RPE-Zellen und den Verlust der RPE-Zellfunktion zurückzuführen ist. Es kann auch spekuliert werden, dass die Stimulation von RPE-Zellen zur Freisetzung eines potenten neurotrophen Faktors, des vom Pigmentepithel abgeleiteten Faktors (PEDF), das Fortschreiten von GA verlangsamen kann. Im Jahr 2008 identifizierte Dr. Brian McKay einen Rezeptor, den G-Protein-gekoppelten Rezeptor

#143 (GPR143), auf der Oberfläche von RPE-Zellen und entdeckten, dass L-DOPA der natürliche Ligand oder Stimulator von GPR143 war. Dr. McKay zeigte, dass die Behandlung von RPE-Zellen mit exogenem L-DOPA zur Freisetzung von zusätzlichem PEDF führte. In nachfolgenden Arbeiten zeigte die Gruppe von Dr. McKay auch, dass die L-DOPA-Stimulation von PEDF in RPE-Zellen auch mit einer Abnahme von VEGF verbunden war. Daher stellte Dr. McKay die Hypothese auf, dass exogenes LDOPA den Ausbruch von AMD oder das Fortschreiten zu feuchter AMD verhindern könnte.

Im Jahr 2015 veröffentlichten Dr. McKay und seine Mitarbeiter eine Studie, die zeigte, dass bei Patienten, die mit L-DOPA behandelt worden waren, das Auftreten von AMD im Vergleich zu Patienten, die nicht mit L-DOPA behandelt worden waren, um 8 Jahre verzögert auftrat. Darüber hinaus taten diejenigen, die AMD hatten und später eine feuchte AMD entwickelten, dies 5 Jahre später als diejenigen, die keine L-DOPA-Behandlung in der Vorgeschichte hatten. L-DOPA ist ein Zwischenprodukt im Pigmentierungsweg. Dr. McKay und seine Mitarbeiter schlugen vor, dass der Grund, warum dunkel pigmentierte Rassen nicht annähernd so häufig AMD bekommen wie hell pigmentierte Rassen, darin besteht, dass sie mehr Pigment produzieren und somit mehr L-DOPA, um GPR143 auf RPE-Zellen zu stimulieren. Nach dieser Hypothese setzen die stimulierten RPE-Zellen PEDF frei und verringern VEGF, die zusammen für die Schutzwirkung verantwortlich sind.

Pharmakologie von L-DOPA und Carbidopa:

L-DOPA wird durch 3-Hydroxylierung von Tyrosin durch Tyrosin-3-Monooxygenase (Tyrosinase) gebildet.(18) Der primäre Stoffwechselweg von L-DOPA ist die Decarboxylierung durch Aminosäuredecarboxylase zu Dopamin, das für die meisten, aber nicht alle seiner pharmakologischen Wirkungen und Toxizität verantwortlich ist. Wenn Carbidopa zusammen mit LDOPA verabreicht wird, steigen die systemischen Spiegel von L-DOPA doppelt und L-DOPA des Zentralnervensystems (ZNS) von etwa 1 % der verabreichten Dosis auf etwa 4 % an. Levodopa gelangt ungehindert aus dem systemischen Kreislauf in die Netzhaut und in das Gehirn, Dopamin und Carbidopa jedoch nicht. Nebenwirkungen werden deutlich verringert, wenn Carbidopa zusammen mit L-DOPA verabreicht wird, da die systemischen Spiegel des toxischen Metaboliten von L-DOPA, Dopamin, deutlich verringert werden. Bei den meisten Patienten reichen 25 mg Carbidopa aus, um die Nebenwirkungen von 100 mg L-DOPA, vor allem Übelkeit, zu 90 % zu kontrollieren. L-DOPA ist der natürliche Ligand für GPR143 in den RPE-Zellen. Die Absicht der Forscher ist es, das für RPE-Oberflächenrezeptoren (GPR 143) verfügbare L-DOPA zu erhöhen und gleichzeitig die periphere Toxizität zu minimieren. Dieses Konzept ist einzigartig, da alle anderen Verwendungen von L-DOPA auf der ZNS-Umwandlung von L-DOPA in Dopamin beruhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.

Da es keine etablierten Tiermodelle für AMD gibt und L-DOPA ein gutes Sicherheitsprofil bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit Parkinson-Krankheit aufweist, schlagen die Forscher ein prospektives Experiment vor, um die Sicherheit und Verträglichkeit von L-DOPA in einer Patientenpopulation zu bestimmen mit AMD. Die Teilnehmer werden während des Einwilligungsverfahrens auf mögliche Nebenwirkungen von L-DOPA aufmerksam gemacht, die in der Einwilligungserklärung aufgeführt sind. Unerwünschte Ereignisse werden durch Befragung der Teilnehmer bei jedem Besuch ermittelt.

Den Teilnehmern wird außerdem empfohlen, den Standort anzurufen, wenn sie zwischen den Besuchen ein medizinisches Problem haben.

Die Forscher werden diese Studie auch verwenden, um zu untersuchen, ob L-DOPA eine positive Wirkung auf die Sehschärfe und pathologische Netzhautveränderungen bei "trockener" AMD mit geographischer Atrophie hat.

Die auszuwertenden Parameter sind die am besten korrigierte ETDRS-Sehschärfe, der Bereich der geographischen Atrophie durch Fundus-Autofluoreszenz (FAF), die Makuladicke durch optische Kohärenztomographie (SD OCT) im Spektralbereich, neues Blut (Blutung) durch direkte Netzhautuntersuchung und die subjektive Abnahme des Sehvermögens Vision.

Behandlungen:

Die Studienteilnehmer erhalten zufällig zugewiesene, einfach verblindete, im Handel erhältliche Carbidopa-Levodopa 25–100 mg, zwei Tabletten einmal täglich hs oder zwei Tabletten, die TID (dreimal täglich) dosiert werden, morgens, mit Abendessen und hs für einen Monat, oder Placebo zwei Tabletten dreimal täglich, morgens, mit Abendessen und hs (200-600 mg Levodopa täglich). Dies entspricht niedrigen bis mäßigen Dosen von Carbidopa-Levodopa bei Patienten mit Morbus Parkinson (tägliche Dosis von 200-800 mg Levodopa). Wenn bei einem Studienteilnehmer während der Einnahme des Studienmedikaments nicht schwerwiegende, aber störende Nebenwirkungen auftreten, kann die Dosis auf 1 Tablette hs oder 1 Tablette TID reduziert werden.

Anzahl der Probanden: 154 randomisiert.

Dauer: 12 Monate Behandlung, mit Besuchen bei Baseline, 1 Woche, 1 Monat, 3 Monate, 6 Monate, 9 Monate und 12 Monate.

Primärer Endpunkt: Ein statistisch signifikanter Unterschied in der Progression des Bereichs der geografischen Atrophie unter Carbidopa-Levodopa-Behandlung im Vergleich zur Behandlung mit Placebo.

Messungen und Aktivitäten:

1. Einverständniserklärung zu Studienbeginn;
2. Augenanamnese und umfassende Augenuntersuchung; einschließlich Sehschärfe, mit bester optischer Korrektur, unter Verwendung eines EDTRS-Diagramms, in beiden Augen vor der Randomisierung, ophthalmoskopische Untersuchung, ein Fragebogen zum subjektiven Sehvermögen und SD-OCT mit FAF;
3. Wiederholte Beurteilung der Sehschärfe mit einem EDTRS-Diagramm, einem Fragebogen zum subjektiven Sehvermögen, einer ophthalmoskopischen Untersuchung und SD-OCT bei Besuchen nach 1, 3, 6, 9 und 12 Monaten;
4. Demographie bei Baseline;
5. Anamnese, Vitalfunktionen und körperliche Untersuchung zu Studienbeginn;
6. EKG, CBC, Chem 20 und HbA1C zu Studienbeginn;
7. Verabreichen Sie die Studienmedikation bei den Visiten 2, 3, 4, 5, 6 und 7;
8. Pillenzahl bei den Besuchen 3, 4, 5, 6 und 7;
9. Ungerichtete Bewertung unerwünschter Ereignisse bei jedem Besuch, einschließlich Klassifizierung nach Schweregrad, Schweregrad und Körpersystem.
10. Begleitmedikation bei jedem Besuch.

Statistiken: Statistiken werden mindestens für den Bereich der geografischen Atrophie, die ETDRS-Sehschärfe, die zentrale Netzhautdicke und das Vorhandensein von Blutungen erstellt. Innerhalb des Patienten werden Trajektorien für diese Ergebnisse dargestellt, die Informationen zu Dosis und Dauer enthalten. Eine Varianzanalyse kann durchgeführt werden, um den Logarithmus von Dosis und Behandlungsdauer mit den oben aufgeführten Ergebnissen in Beziehung zu setzen.