Carbidopa-lévodopa dans la DMLA sèche avec atrophie géographique

La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) est la cause la plus fréquente de cécité chez les personnes de plus de 50 ans dans le monde développé. La DMLA devient plus fréquente à mesure que les gens vieillissent et est plus fréquente chez les personnes légèrement pigmentées. La DMLA semble plus fréquente chez les patients atteints de la maladie de Parkinson que chez les autres. Les compléments nutritionnels AREDS sont efficaces pour ralentir l'évolution de la DMLA intermédiaire(5).

La plupart des DMLA sont des « DMLA sèches », qui progressent relativement lentement et peuvent altérer la vision, mais ne conduisent généralement pas à la cécité légale. Il existe deux formes de DMLA, la « DMLA humide » et l'atrophie géographique (GA), qui peuvent entraîner une perte de vision plus profonde. Dans l'ensemble, ils surviennent chez environ 25 % des patients atteints de DMLA. La DMLA humide est due à une nouvelle croissance de vaisseaux sanguins anormaux sous la rétine. On pense que les nouveaux vaisseaux sanguins sont dus à une libération excessive de facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) par les cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPE). La DMLA humide est désormais traitée efficacement par des injections intraoculaires d'inhibiteurs du VEGF. L'atrophie géographique, l'autre forme de DMLA avancée, représente la mort focale des cellules RPE et de la rétine neurosensorielle sus-jacente. Il n'existe actuellement aucun traitement pour l'AG. On soupçonne que l'AG est due en partie à une réponse inflammatoire localisée, à des dommages aux cellules RPE et à une perte de la fonction des cellules RPE. On peut également supposer que la stimulation des cellules RPE pour libérer un puissant facteur neurotrophique, le facteur dérivé de l'épithélium pigmentaire (PEDF), peut ralentir la progression de l'AG. En 2008, le Dr Brian McKay a identifié un récepteur, le récepteur couplé aux protéines G

#143(GPR143), à la surface des cellules RPE et a découvert que la L-DOPA était le ligand ou stimulateur naturel de GPR143. Le Dr McKay a montré que le traitement des cellules RPE avec de la L-DOPA exogène entraînait la libération de PEDF supplémentaire. Dans des travaux ultérieurs, le groupe du Dr McKay a également montré que la stimulation par la L-DOPA du PEDF dans les cellules RPE était également associée à une diminution du VEGF. Ainsi, le Dr McKay a émis l'hypothèse que la LDOPA exogène pourrait empêcher l'apparition de la DMLA ou la progression vers la DMLA humide.

En 2015, le Dr McKay et ses associés ont publié un article qui montrait que les patients qui avaient été traités par la L-DOPA présentaient un retard d'apparition de la DMLA de 8 ans, par rapport aux patients qui n'avaient pas été traités par la L-DOPA. De plus, ceux qui avaient une DMLA et qui ont développé une DMLA humide l'ont fait 5 ans plus tard que ceux qui n'avaient pas d'antécédents de traitement à la L-DOPA. La L-DOPA est un intermédiaire dans la voie de la pigmentation. Le Dr McKay et ses associés ont suggéré que la raison pour laquelle les races à pigmentation foncée ne contractent pas la DMLA presque aussi fréquemment que les races à pigmentation plus claire est qu'elles produisent plus de pigment, et donc plus de L-DOPA pour stimuler GPR143 sur les cellules RPE. Selon cette hypothèse, les cellules RPE stimulées libèrent du PEDF et diminuent le VEGF, qui ensemble sont responsables de l'effet protecteur.

Pharmacologie de la L-DOPA et de la carbidopa :

La L-DOPA est formée par 3-hydroxylation de la tyrosine par la tyrosine-3-monooxygénase (tyrosinase).(18) La principale voie métabolique de la L-DOPA est la décarboxylation par la décarboxylase des acides aminés en dopamine, qui est responsable de la plupart, mais pas de la totalité, de ses effets pharmacologiques et de sa toxicité. Lorsque la carbidopa est administrée avec LDOPA, les taux systémiques de L-DOPA double et de L-DOPA du système nerveux central (SNC) augmentent d'environ 1 % de la dose administrée à environ 4 %. La lévodopa passe librement de la circulation systémique dans la rétine et le cerveau, mais pas la dopamine et la carbidopa. Les événements indésirables sont nettement diminués lorsque la carbidopa est administrée avec la L-DOPA, car les niveaux systémiques du métabolite toxique de la L-DOPA, la dopamine, sont nettement réduits. Chez la plupart des patients, 25 mg de carbidopa suffisent à contrôler les effets secondaires de 100 mg de L-DOPA, principalement les nausées, de 90 %. La L-DOPA est le ligand naturel du GPR143 dans les cellules RPE. L'intention des enquêteurs est d'augmenter la L-DOPA disponible pour les récepteurs de surface RPE (GPR 143) tout en minimisant la toxicité périphérique. Ce concept est unique, car toutes les autres utilisations de la L-DOPA reposent sur la conversion du SNC de la L-DOPA en dopamine, afin de produire l'effet souhaité.

Puisqu'il n'existe pas de modèles animaux établis pour la DMLA et que la L-DOPA a un bon profil d'innocuité chez les volontaires sains et les patients atteints de la maladie de Parkinson, les enquêteurs proposent une expérience prospective pour déterminer l'innocuité et la tolérabilité de la L-DOPA, dans une population de patients avec AMD. Les participants seront informés des effets secondaires potentiels de la L-DOPA, qui sont énumérés dans le consentement éclairé, au cours du processus de consentement. Les événements indésirables seront décelés en interrogeant les participants à chaque visite.

Il sera également conseillé aux participants d'appeler le site s'ils ont un problème médical entre les visites.

Les enquêteurs utiliseront également cette étude pour examiner si la L-DOPA a un effet positif sur l'acuité visuelle et les modifications rétiniennes pathologiques de la DMLA « sèche » avec atrophie géographique.

Les paramètres à évaluer sont l'acuité visuelle ETDRS la mieux corrigée, la zone d'atrophie géographique par Fundus AutoFluorescence (FAF), l'épaisseur maculaire par tomographie par cohérence optique dans le domaine spectral (SD OCT), le sang neuf (hémorragie) par examen direct de la rétine et la diminution subjective de la vision.

Traitements :

Les participants à l'étude recevront au hasard, en simple aveugle, de la carbidopa-lévodopa disponible dans le commerce 25-100 mg, deux comprimés une fois par jour hs, ou deux comprimés dosés TID (trois fois par jour), le matin, avec souper et hs pendant un mois, ou placebo deux comprimés dosés trois fois par jour, le matin, avec souper et hs (200-600 mg de lévodopa par jour). Cela équivaut à des doses faibles à modérées de carbidopa-lévodopa chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (dose quotidienne de lévodopa 200-800 mg). Si un participant à l'étude éprouve des effets indésirables non graves mais gênants lors de la prise du médicament à l'étude, la dose peut être réduite à 1 comprimé hs ou 1 comprimé TID.

Nombre de sujets : 154 randomisés.

Durée : 12 mois de traitement, avec visites au départ, 1 semaine, 1 mois, 3 mois, 6 mois, 9 mois et 12 mois.

Critère d'évaluation principal : Une différence statistiquement significative dans la progression de la zone d'atrophie géographique avec le traitement à la carbidopa-lévodopa par rapport au traitement avec un placebo.

Mesures et activités :

1. Consentement éclairé au départ ;
2. Antécédents ophtalmologiques et examen complet de la vue ; y compris l'acuité visuelle, avec la meilleure correction optique, à l'aide d'un tableau EDTRS, dans les deux yeux avant la randomisation, l'examen ophtalmoscopique, un questionnaire de vision subjective et SD OCT avec FAF ;
3. Répéter l'évaluation de l'acuité visuelle à l'aide d'un tableau EDTRS, d'un questionnaire sur la vision subjective, d'un examen ophtalmoscopique et d'un OCT SD aux visites de 1, 3, 6, 9 et 12 mois ;
4. Démographie au départ ;
5. Antécédents médicaux, signes vitaux et examen physique au départ ;
6. ECG, CBC, Chem 20 et HbA1C au départ ;
7. Dispenser les médicaments de l'étude aux visites 2, 3, 4, 5, 6 et 7 ;
8. Comptage des pilules aux visites 3, 4, 5, 6 et 7 ;
9. Évaluation non dirigée des événements indésirables à chaque visite, y compris la classification selon la gravité, la gravité et le système corporel.
10. Médicaments concomitants à chaque visite.

Statistiques : des statistiques seront générées pour, au minimum, la zone d'atrophie géographique, l'acuité visuelle ETDRS, l'épaisseur centrale de la rétine et la présence d'hémorragie. Les trajectoires des patients pour ces résultats seront tracées, en incorporant des informations sur la dose et la durée. Une analyse de la variance peut être effectuée pour relier le logarithme de la dose et la durée du traitement aux résultats énumérés ci-dessus.