Carbidopa-Levodopa száraz AMD-ben földrajzi atrófiával

A fejlett világban az életkorral összefüggő makuladegeneráció (AMD) a vakság leggyakoribb oka az 50 év felettiek körében. Az AMD egyre gyakoribb az életkor előrehaladtával, és gyakrabban fordul elő enyhén pigmentált egyéneknél. Az AMD gyakrabban fordul elő Parkinson-kórban szenvedő betegeknél, mint azoknál, akiknél nem szenved. Az AREDS táplálék-kiegészítők hatékonyan lassítják a közepes AMD(5) előrehaladását.

A legtöbb AMD „száraz AMD”, amely viszonylag lassan halad előre, és károsíthatja a látást, de általában nem vezet jogi vaksághoz. Az AMD-nek két formája van, a "nedves AMD" és a földrajzi atrófia (GA), amelyek mélyebb látásvesztést okozhatnak. Összességében az AMD-ben szenvedő betegek körülbelül 25%-ánál fordulnak elő. A nedves AMD a retina alatti rendellenes erek új növekedésének köszönhető. Úgy gondolják, hogy az új erek a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) túlzott felszabadulásának a retina pigment epithelium (RPE) sejtjei által. A nedves AMD-t ma már hatékonyan kezelik VEGF-inhibitorok intraokuláris injekcióival. A földrajzi atrófia, az előrehaladott AMD másik formája az RPE-sejtek és a fedő neuroszenzoros retina fókuszhalálát jelenti. Jelenleg nincs kezelés a GA-ra. Gyanítható, hogy a GA részben egy lokalizált gyulladásos válasznak, az RPE-sejtek károsodásának és az RPE-sejtek funkciójának elvesztésének tudható be. Az is feltételezhető, hogy az RPE-sejtek stimulálása egy erős neurotróf faktor, a pigment epitéliumból származó faktor (PEDF) felszabadítására lassíthatja a GA progresszióját. 2008-ban Dr. Brian McKay azonosított egy receptort, a G-fehérjéhez kapcsolt receptort

#143(GPR143), az RPE sejtek felszínén, és felfedezték, hogy az L-DOPA a GPR143 természetes liganduma vagy stimulátora. Dr. McKay kimutatta, hogy az RPE-sejtek exogén L-DOPA-val történő kezelése további PEDF felszabadulását eredményezte. Ezt követően Dr. McKay csoportja azt is kimutatta, hogy az RPE sejtekben a PEDF L-DOPA stimulációja a VEGF csökkenésével is összefüggésbe hozható. Ezért Dr. McKay azt feltételezte, hogy az exogén LDOPA megakadályozhatja az AMD kialakulását vagy a nedves AMD-vé való progressziót.

2015-ben Dr. McKay és társai publikáltak egy tanulmányt, amely kimutatta, hogy az L-DOPA-val kezelt betegeknél 8 évvel késik az AMD kialakulása az L-DOPA-val nem kezelt betegekhez képest. Ráadásul azok, akik AMD-ben szenvedtek, és ezután nedves AMD-t fejlesztettek ki, 5 évvel később tették ezt, mint azok, akiknek korábban nem volt L-DOPA-kezelése. Az L-DOPA egy intermedier a pigmentációs folyamatban. Dr. McKay és társai azt javasolták, hogy a sötéten pigmentált fajok nem kapnak olyan gyakran AMD-t, mint a világosabb pigmentűek, mert több pigmentet, és így több L-DOPA-t termelnek, hogy stimulálják a GPR143-at az RPE-sejteken. E hipotézis szerint a stimulált RPE sejtek PEDF-et szabadítanak fel és csökkentik a VEGF-et, amelyek együttesen felelősek a védőhatásért.

Az L-DOPA és a karbidopa farmakológiája:

Az L-DOPA a tirozin tirozin-3-monooxigenáz (tirozináz) általi 3-hidroxilezésével jön létre.(18) Az L-DOPA elsődleges metabolikus útja az aminosav-dekarboxiláz általi dekarboxiláció dopaminná, amely farmakológiai hatásáért és toxicitásáért a legtöbb, de nem az összes felelős. Ha a karbidopát LDOPA-val együtt adják be, az L-DOPA kettős és központi idegrendszeri (CNS) L-DOPA szisztémás szintje a beadott dózis körülbelül 1%-áról körülbelül 4%-ra emelkedik. A levodopa a szisztémás keringésből szabadon átjut a retinába és az agyba, de a dopamin és a karbidopa nem. A mellékhatások jelentősen csökkennek, ha a karbidopát L-DOPA-val együtt adják, mivel az L-DOPA toxikus metabolitjának, a dopaminnak a szisztémás szintje jelentősen csökken. A legtöbb betegnél 25 mg karbidopa elegendő 100 mg L-DOPA mellékhatásainak, elsősorban a hányinger 90%-os csökkentésére. Az L-DOPA a GPR143 természetes liganduma az RPE sejtekben. A nyomozók célja az RPE felszíni receptorok (GPR 143) számára elérhető L-DOPA növelése, miközben minimalizálja a perifériás toxicitást. Ez a koncepció egyedülálló, mivel az L-DOPA minden egyéb felhasználása az L-DOPA központi idegrendszeri dopaminná történő átalakulásán alapul a kívánt hatás elérése érdekében.

Mivel nincsenek megalapozott állatmodellek az AMD-re, és az L-DOPA jó biztonsági profillal rendelkezik egészséges önkéntesekben és Parkinson-kórban szenvedő betegekben, a vizsgálók egy prospektív kísérletet javasolnak az L-DOPA biztonságosságának és tolerálhatóságának meghatározására egy betegpopulációban. AMD-vel. A résztvevőket a hozzájárulási folyamat során tájékoztatják az L-DOPA lehetséges mellékhatásairól, amelyek a Tájékozott hozzájárulásban vannak felsorolva. A nemkívánatos eseményeket minden látogatás alkalmával a résztvevők kikérdezésével hívják elő.

A résztvevőknek azt is tanácsoljuk, hogy hívják fel a helyszínt, ha a látogatások között bármilyen egészségügyi problémájuk van.

A kutatók ezt a tanulmányt arra is felhasználják, hogy megvizsgálják, hogy az L-DOPA pozitív hatással van-e a látásélességre és a földrajzi sorvadással járó "száraz" AMD kóros retinális változásaira.

Az értékelendő paraméterek a legjobban korrigált ETDRS látásélesség, a földrajzi sorvadás területe Fundus Autofluoreszcenciával (FAF), a makula vastagsága spektrális domén optikai koherencia tomográfiával (SD OCT), az új vér (vérzés) direkt retina vizsgálattal és a szem szubjektív csökkenése. látomás.

Kezelések:

A vizsgálatban részt vevők véletlenszerűen kiválasztott, egyszeri vak, kereskedelmi forgalomban kapható 25-100 mg karbidopa-levodopát kapnak, naponta egyszer két tablettát (hs) vagy két tablettát háromszor (naponta háromszor), reggel, vacsora közben és egy hónapon keresztül, vagy placebo két tabletta naponta háromszor, reggel, vacsora és hs közben (200-600 mg levodopa naponta). Ez megegyezik a Parkinson-kórban szenvedő betegek kis és közepes karbidopa-levodopa adagjaival (200-800 mg napi levodopa adag). Ha egy vizsgálatban résztvevő nem súlyos, de zavaró mellékhatásokat tapasztal a vizsgálati gyógyszer szedése közben, az adag 1 tablettára óránként vagy háromszor 1 tablettára csökkenthető.

Alanyok száma: 154 randomizált.

Időtartam: 12 hónapos kezelés, kiindulási vizitekkel, 1 hét, 1 hónap, 3 hónap, 6 hónap, 9 hónap és 12 hónap.

Elsődleges végpont: Statisztikailag szignifikáns különbség a földrajzi sorvadás területének progressziójában karbidopa-levodopa kezeléssel a placebóval végzett kezeléshez képest.

Mérések és tevékenységek:

1. Tájékozott hozzájárulás az alaphelyzetben;
2. Szemészeti anamnézis és átfogó szemvizsgálat; beleértve a látásélességet, a legjobb optikai korrekcióval, EDTRS-diagram segítségével, mindkét szemben a randomizálás előtt, szemészeti vizsgálat, szubjektív látás kérdőív és SD OCT FAF-fel;
3. A látásélesség ismételt értékelése EDTRS diagram, szubjektív látás kérdőív, szemészeti vizsgálat és SD OCT segítségével 1, 3, 6, 9 és 12 hónapos vizitek alkalmával;
4. Demográfiai adatok az alaphelyzetben;
5. Orvosi történelem, életjelek és fizikális vizsgálat a kiinduláskor;
6. EKG, CBC, Chem 20 és HbA1C az alapvonalon;
7. Kiadja a vizsgálati gyógyszert a 2., 3., 4., 5., 6. és 7. vizit alkalmával;
8. Tabletták száma a 3., 4., 5., 6. és 7. vizitnél;
9. A nemkívánatos események nem irányított értékelése minden látogatás alkalmával, beleértve a súlyosság, súlyosság és testrendszer szerinti osztályozást.
10. Egyidejű gyógyszerek minden látogatáskor.

Statisztikák: Statisztikák készülnek legalább a földrajzi atrófia területére, az ETDRS látásélességre, a központi retina vastagságára és a vérzés jelenlétére. A betegpályákon belül ezeknek az eredményeknek az ábrázolása történik, beleértve a dózisra és az időtartamra vonatkozó információkat. Varianciaanalízis végezhető a dózis logaritmusának és a kezelés időtartamának a fent felsorolt ​​eredményekhez való viszonyítására.