Carbidopa-Levodopa kuivassa AMD:ssä maantieteellisellä atrofialla

Ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma (AMD) on yleisin sokeuden syy kehittyneissä maissa yli 50-vuotiailla. AMD yleistyy ihmisten ikääntyessä, ja se on yleisempää heikosti pigmentoiduilla henkilöillä. AMD näyttää olevan yleisempää Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla kuin niillä, joilla ei ole. AREDS-ravintolisät hidastavat tehokkaasti AMD:n (5) etenemistä.

Suurin osa AMD:stä on "kuivaa AMD:tä", joka etenee suhteellisen hitaasti ja voi heikentää näköä, mutta ei yleensä johda lailliseen sokeuteen. On olemassa kaksi AMD:n muotoa, "märkä AMD" ja maantieteellinen atrofia (GA), jotka voivat aiheuttaa syvällisempää näönmenetystä. Kaiken kaikkiaan niitä esiintyy noin 25 %:lla AMD-potilaista. Märkä AMD johtuu verkkokalvon alla olevien epänormaalien verisuonten uudesta kasvusta. Uusien verisuonten uskotaan johtuvan verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) liiallisesta vapautumisesta verkkokalvon pigmenttiepiteelisolujen (RPE) toimesta. Märkää AMD:tä hoidetaan nyt tehokkaasti silmänsisäisillä VEGF-estäjien injektioilla. Geographic Atrophy, toinen kehittyneen AMD:n muoto, edustaa RPE-solujen ja niiden päällä olevan neurosensorisen verkkokalvon polttokuolemaa. GA:lle ei ole nykyistä hoitoa. Epäillään, että GA johtuu osittain paikallisesta tulehdusvasteesta, RPE-solujen vaurioitumisesta ja RPE-solujen toiminnan menetyksestä. Voidaan myös olettaa, että RPE-solujen stimulointi vapauttamaan voimakas neurotrofinen tekijä, pigmentepiteeliperäinen tekijä (PEDF), voi hidastaa GA:n etenemistä. Vuonna 2008 tohtori Brian McKay tunnisti reseptorin, G-proteiiniin kytketyn reseptorin

#143(GPR143), RPE-solujen pinnalle ja havaitsi, että L-DOPA oli GPR143:n luonnollinen ligandi tai stimulaattori. Tri McKay osoitti, että RPE-solujen käsittely eksogeenisellä L-DOPA:lla johti ylimääräisen PEDF:n vapautumiseen. Myöhemmässä työssä tohtori McKayn ryhmä osoitti myös, että PEDF:n L-DOPA-stimulaatio RPE-soluissa liittyi myös VEGF:n laskuun. Niinpä tohtori McKay oletti, että eksogeeninen LDOPA voi estää AMD:n puhkeamisen tai etenemisen märkäksi AMD:ksi.

Vuonna 2015 tohtori McKay ja hänen työtoverinsa julkaisivat paperin, joka osoitti, että potilailla, joita oli hoidettu L-DOPA:lla, AMD:n puhkeaminen viivästyi 8 vuotta verrattuna potilaisiin, joita ei ollut hoidettu L-DOPA:lla. Lisäksi ne, joilla oli AMD ja jotka jatkoivat kostean AMD:n kehittymistä, tekivät sen 5 vuotta myöhemmin kuin ne, joilla ei ollut aiemmin L-DOPA-hoitoa. L-DOPA on pigmentaatioreitin välituote. Tohtori McKay ja hänen työtoverinsa ehdottivat, että syynä tummapigmenttisiin roduihin eivät saa AMD:tä läheskään yhtä usein kuin vaaleampipigmenttiset rodut, koska ne tuottavat enemmän pigmenttiä ja siten enemmän L-DOPAa stimuloimaan GPR143:a RPE-soluissa. Tämän hypoteesin mukaan stimuloidut RPE-solut vapauttavat PEDF:ää ja vähentävät VEGF:ää, jotka yhdessä ovat vastuussa suojaavasta vaikutuksesta.

L-DOPA:n ja karbidopan farmakologia:

L-DOPA muodostuu tyrosiinin 3-hydroksylaatiolla tyrosiini-3-mono-oksigenaasin (tyrosinaasin) vaikutuksesta.(18) L-DOPA:n ensisijainen metabolinen reitti on dekarboksylaatio aminohappodekarboksylaasin vaikutuksesta dopamiiniksi, joka on vastuussa suurimmasta osasta, mutta ei kaikesta, sen farmakologisista vaikutuksista ja toksisuudesta. Kun karbidopaa annetaan LDOPA:n kanssa, L-DOPA:n kaksois- ja keskushermoston (CNS) L-DOPA:n systeemiset tasot kasvavat noin 1 %:sta annetusta annoksesta noin 4 %:iin. Levodopa kulkeutuu vapaasti systeemisestä verenkierrosta verkkokalvoon ja aivoihin, mutta dopamiini ja karbidopa eivät. Haittatapahtumat vähenevät huomattavasti, kun karbidopaa annetaan L-DOPA:n kanssa, koska L-DOPA:n toksisen metaboliitin, dopamiinin, systeemiset tasot vähenevät huomattavasti. Useimmilla potilailla 25 mg karbidopaa riittää hallitsemaan 100 mg:n L-DOPA:n sivuvaikutuksia, pääasiassa pahoinvointia, 90 prosentilla. L-DOPA on luonnollinen ligandi GPR143:lle RPE-soluissa. Tutkijoiden tarkoituksena on lisätä RPE-pintareseptorien (GPR 143) käytettävissä olevaa L-DOPA:ta samalla kun minimoidaan perifeerinen toksisuus. Tämä konsepti on ainutlaatuinen, koska kaikki muut L-DOPA:n käyttötarkoitukset perustuvat L-DOPAn keskushermoston muuntamiseen dopamiiniksi halutun vaikutuksen aikaansaamiseksi.

Koska AMD:lle ei ole olemassa vakiintuneita eläinmalleja ja L-DOPAlla on hyvä turvallisuusprofiili terveillä vapaaehtoisilla ja Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla, tutkijat ehdottavat tulevaa koetta L-DOPAn turvallisuuden ja siedettävyyden määrittämiseksi potilaspopulaatiossa. AMD:n kanssa. Osallistujat saavat tietoisia L-DOPAn mahdollisista sivuvaikutuksista, jotka on lueteltu tietoisessa suostumuksessa suostumusprosessin aikana. Haitalliset tapahtumat tuodaan esiin haastattelemalla osallistujia jokaisella vierailulla.

Osallistujia kehotetaan myös soittamaan paikalle, jos heillä on lääketieteellisiä ongelmia käyntien välillä.

Tutkijat käyttävät tätä tutkimusta myös tutkiakseen, onko L-DOPA:lla positiivinen vaikutus näöntarkkuuteen ja patologisiin verkkokalvon muutoksiin "kuivan" AMD:n ja maantieteellisen surkastumisen yhteydessä.

Arvioitavat parametrit ovat parhaiten korjattu ETDRS-näöntarkkuus, maantieteellisen atrofian alue silmänpohjan autofluoresenssilla (FAF), makulan paksuus spektrialueen optisella koherenssitomografialla (SD OCT), uusi veri (verenvuoto) suoralla verkkokalvotutkimuksella ja subjektiivinen näön aleneminen. näkemys.

Hoidot:

Tutkimukseen osallistujat saavat satunnaisesti määrättyjä, kertasokkoutettuja, kaupallisesti saatavilla olevia karbidopa-levodopaa 25-100 mg, kaksi tablettia kerran vuorokaudessa hs tai kaksi tablettia TID (kolme kertaa päivässä), aamulla, illallisen ja hs yhden kuukauden ajan, tai lumelääke kaksi tablettia kolme kertaa päivässä, aamulla, illallisen ja hs:n yhteydessä (200-600 mg levodopaa päivässä). Tämä vastaa pieniä tai kohtalaisia ​​karbidopa-levodopaannoksia Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla (vuorokausiannos levodopaa 200-800 mg). Jos tutkimukseen osallistuja kokee ei-vakavia, mutta häiritseviä haittavaikutuksia tutkimuslääkityksen aikana, annosta voidaan pienentää 1 tablettiin hs tai 1 tablettiin TID.

Tutkittavien lukumäärä: 154 satunnaistettua.

Hoidon kesto: 12 kuukautta, käynnit lähtötilanteessa, 1 viikko, 1 kuukausi, 3 kuukautta, 6 kuukautta, 9 kuukautta ja 12 kuukautta.

Ensisijainen päätepiste: Tilastollisesti merkitsevä ero maantieteellisen atrofian etenemisessä karbidopa-levodopa-hoidolla verrattuna lumelääkkeeseen.

Mittaukset ja aktiviteetit:

1. Tietoinen suostumus lähtötilanteessa;
2. Oftalminen historia ja kattava silmätutkimus; mukaan lukien näöntarkkuus parhaalla optisella korjauksella käyttäen EDTRS-kaaviota molemmissa silmissä ennen satunnaistamista, oftalmoskooppista tutkimusta, subjektiivista näkökyselyä ja SD OCT:tä FAF:lla;
3. Toista näöntarkkuuden arviointi EDTRS-kaavion, subjektiivisen näkökyselyn, oftalmoskooppisen tutkimuksen ja SD OCT:n avulla 1, 3, 6, 9 ja 12 kuukauden käyntien jälkeen;
4. Väestötiedot lähtötilanteessa;
5. Lääketieteellinen historia, elintoiminnot ja fyysinen tutkimus lähtötilanteessa;
6. EKG, CBC, Chem 20 ja HbA1C lähtötilanteessa;
7. Annostele tutkimuslääkettä käynneillä 2, 3, 4, 5, 6 ja 7;
8. Pillereiden määrä käynneillä 3, 4, 5, 6 ja 7;
9. Haittatapahtumien ohjaamaton arviointi jokaisella käynnillä, mukaan lukien luokittelu vakavuuden, vakavuuden ja kehon mukaan.
10. Samanaikaiset lääkkeet jokaisella käynnillä.

Tilastot: Tilastot luodaan vähintään maantieteellisen atrofian alueelta, ETDRS-näöntarkkuudesta, verkkokalvon keskipaksuudesta ja verenvuodon esiintymisestä. Näiden tulosten potilaan liikeradat piirretään ja sisältävät tiedot annoksesta ja kestosta. Varianssianalyysi voidaan suorittaa annoksen logaritmin ja hoidon keston suhteuttamiseksi yllä lueteltuihin tuloksiin.