Carbidopa-Levodopa en la DMAE seca con atrofia geográfica

La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es la causa más común de ceguera en personas mayores de 50 años en el mundo desarrollado. AMD se vuelve más común a medida que las personas envejecen y es más común en personas con pigmentación ligera. AMD parece más común en pacientes con enfermedad de Parkinson que en aquellos que no la tienen. Los complementos nutricionales AREDS son eficaces para retrasar el progreso de la DMAE intermedia(5).

La mayoría de AMD es "AMD seca", que progresa con relativa lentitud y puede afectar la visión, pero por lo general no conduce a la ceguera legal. Hay dos formas de AMD, "AMD húmeda" y atrofia geográfica (GA), que pueden causar una pérdida de visión más profunda. En conjunto, ocurren en alrededor del 25% de los pacientes con AMD. La AMD húmeda se debe a un nuevo crecimiento de vasos sanguíneos anormales debajo de la retina. Se cree que los nuevos vasos sanguíneos se deben a una liberación excesiva de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) por parte de las células del epitelio pigmentario de la retina (RPE). La AMD húmeda ahora se trata de manera efectiva con inyecciones intraoculares de inhibidores de VEGF. La atrofia geográfica, la otra forma de AMD avanzada, representa la muerte focal de las células del RPE y la retina neurosensorial suprayacente. No existe un tratamiento actual para la AG. Se sospecha que la AG se debe en parte a una respuesta inflamatoria localizada, daño a las células del RPE y pérdida de la función de las células del RPE. También se puede especular que la estimulación de las células del RPE para que liberen un factor neurotrófico potente, el factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF, por sus siglas en inglés), puede retrasar la progresión de la AG. En 2008, el Dr. Brian McKay identificó un receptor, el receptor acoplado a proteína G

#143(GPR143), en la superficie de las células RPE y descubrió que la L-DOPA era el ligando natural o estimulador de GPR143. El Dr. McKay demostró que el tratamiento de las células del RPE con L-DOPA exógena dio como resultado la liberación de PEDF adicional. En un trabajo posterior, el grupo del Dr. McKay también demostró que la estimulación con L-DOPA del PEDF en las células del RPE también se asoció con una disminución del VEGF. Por lo tanto, el Dr. McKay planteó la hipótesis de que la LDOPA exógena puede prevenir la aparición de AMD o la progresión a AMD húmeda.

En 2015, el Dr. McKay y sus asociados publicaron un artículo que mostraba que los pacientes que habían sido tratados con L-DOPA tenían un retraso en la aparición de AMD de 8 años, en comparación con los pacientes que no habían sido tratados con L-DOPA. Además, aquellos que tenían AMD y luego desarrollaron AMD húmedo, lo hicieron 5 años más tarde que aquellos sin antecedentes de tratamiento con L-DOPA. L-DOPA es un intermediario en la vía de la pigmentación. El Dr. McKay y sus asociados sugirieron que la razón por la que las razas de pigmentación oscura no desarrollan AMD con tanta frecuencia como las razas de pigmentación más clara es que producen más pigmento y, por lo tanto, más L-DOPA para estimular GPR143 en las células del RPE. Según esta hipótesis, las células RPE estimuladas liberan PEDF y disminuyen VEGF, que en conjunto son responsables del efecto protector.

Farmacología de L-DOPA y carbidopa:

La L-DOPA se forma por la 3-hidroxilación de la tirosina por la tirosina-3-monooxigenasa (tirosinasa).(18) La vía metabólica primaria de la L-DOPA es la descarboxilación por el aminoácido descarboxilasa a dopamina, que es responsable de la mayoría, pero no de todos, sus efectos farmacológicos y toxicidad. Cuando se administra carbidopa con LDOPA, los niveles sistémicos de L-DOPA doble y del sistema nervioso central (SNC) aumentan de aproximadamente el 1 % de la dosis administrada a aproximadamente el 4 %. La levodopa pasa libremente de la circulación sistémica a la retina y el cerebro, pero no así la dopamina y la carbidopa. Los eventos adversos disminuyen notablemente cuando se administra carbidopa con L-DOPA, porque los niveles sistémicos del metabolito tóxico de L-DOPA, la dopamina, se reducen notablemente. En la mayoría de los pacientes, 25 mg de carbidopa son suficientes para controlar los efectos secundarios de 100 mg de L-DOPA, principalmente las náuseas, en un 90 %. L-DOPA es el ligando natural para GPR143 en las células RPE. La intención de los investigadores es aumentar la L-DOPA disponible para los receptores de superficie RPE (GPR 143) mientras se minimiza la toxicidad periférica. Este concepto es único, porque todos los demás usos de L-DOPA se basan en la conversión de L-DOPA en dopamina en el SNC para producir el efecto deseado.

Dado que no hay modelos animales establecidos para AMD, y L-DOPA tiene un buen perfil de seguridad en voluntarios sanos y pacientes con enfermedad de Parkinson, los investigadores proponen un experimento prospectivo para determinar la seguridad y tolerabilidad de L-DOPA, en una población de pacientes. con AMD. Los participantes serán conscientes de los posibles efectos secundarios de la L-DOPA, que se enumeran en el consentimiento informado, durante el proceso de consentimiento. Los eventos adversos se obtendrán interrogando a los participantes en cada visita.

También se recomendará a los participantes que llamen al sitio si tienen algún problema médico entre visitas.

Los investigadores también utilizarán este estudio para examinar si la L-DOPA tiene un efecto positivo sobre la agudeza visual y los cambios patológicos en la retina de la AMD "seca" con atrofia geográfica.

Los parámetros a evaluar son agudeza visual ETDRS mejor corregida, área de atrofia geográfica por autofluorescencia de fondo de ojo (FAF), espesor macular por tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD OCT), sangre nueva (hemorragia) por examen retiniano directo y disminución subjetiva de visión.

Tratos:

Los participantes del estudio recibirán dos comprimidos de carbidopa-levodopa comercialmente disponible, ciego simple, asignados al azar, 25-100 mg, una vez al día, o dos comprimidos dosificados TID (tres veces al día), por la mañana, con la cena y las horas durante un mes, o placebo dos comprimidos dosificados tres veces al día, por la mañana, con la cena y hs (200-600 mg de levodopa al día). Esto es el equivalente a dosis bajas a moderadas de carbidopa-levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson (dosis diaria de levodopa 200-800 mg). Si un participante del estudio experimenta efectos adversos no graves pero molestos mientras toma el medicamento del estudio, la dosis puede reducirse a 1 tableta hs o 1 tableta TID.

Número de sujetos: 154 aleatorizados.

Duración: 12 meses de tratamiento, con visitas al Basal, 1 semana, 1 mes, 3 meses, 6 meses, 9 meses y 12 meses.

Variable principal: una diferencia estadísticamente significativa en la progresión del área de atrofia geográfica con el tratamiento con carbidopa-levodopa en comparación con el tratamiento con placebo.

Medidas y Actividades:

1. Consentimiento informado al inicio;
2. Historial oftálmico y examen completo de los ojos; incluyendo la agudeza visual, con la mejor corrección óptica, utilizando un gráfico EDTRS, en ambos ojos antes de la aleatorización, examen oftalmoscópico, un cuestionario de visión subjetivo y SD OCT con FAF;
3. Repita la evaluación de la agudeza visual utilizando un gráfico EDTRS, un cuestionario de visión subjetivo, un examen oftalmoscópico y SD OCT en las visitas de 1, 3, 6, 9 y 12 meses;
4. Datos demográficos al inicio;
5. Historial médico, signos vitales y examen físico al inicio del estudio;
6. ECG, CBC, Chem 20 y HbA1C al inicio;
7. Dispensar la medicación del estudio en las visitas 2, 3, 4, 5, 6 y 7;
8. Recuento de pastillas en las visitas 3, 4, 5, 6 y 7;
9. Evaluación no dirigida de eventos adversos en cada visita, incluyendo clasificación en cuanto a severidad, gravedad y sistema corporal.
10. Medicamentos concomitantes en cada visita.

Estadísticas: Se generarán estadísticas para, como mínimo, el área de atrofia geográfica, la agudeza visual del ETDRS, el grosor de la retina central y la presencia de hemorragia. Dentro de las trayectorias de los pacientes para estos resultados se trazarán, incorporando información sobre la dosis y la duración. Se puede realizar un análisis de varianza para relacionar el logaritmo de la dosis y la duración del tratamiento con los resultados enumerados anteriormente.