测量联合调制超声和电流刺激作为辅助治疗治疗糖尿病足溃疡的有效性的研究

学习背景：

糖尿病预计将成为未来个人和整个社会面临的最大挑战之一。 糖尿病患者患足部溃疡的可能性是非糖尿病患者的 50 倍 (1)。 建议该患者组的足部溃疡患病率为 3-10%(1)。 这些伤口难以愈合，并且通常会因多种合并症的存在而变得更加复杂。 此外，糖尿病是世界上非创伤性肢体截肢的主要原因 (2)。 在截肢后的 18 个月内，这些人中将近 50% 的另一肢会出现溃疡，其中 58% 的人会在三到五年内再次截肢 (3)。 值得注意的是，第一次截肢后的三年死亡率在 20% 到 50% 之间 (4, 5)。 与一般人群相比，患有糖尿病会对个人的健康相关生活质量产生负面影响 (6)。 影响 HRQOL 变化的最重要变量是糖尿病并发症的存在。 患有足部溃疡会导致个人丧失活动能力，从而降低社会功能。 此外，几乎 50% 的人会遭受顽固性疼痛 (6)。

国际糖尿病足工作组 (IWGDF) 强调在选择临床有效的糖尿病足感染和溃疡治疗方法方面仍然存在困难。 在两项受委托的系统评价中，他们指出有大量可用的治疗方案，同时支持使用其中许多方案的证据相对薄弱 (7, 8)。 本研究使用了其中两种治疗方法，即电刺激和超声波。 虽然这两种技术已被证明对慢性伤口愈合有效，但联合调制超声和电流刺激 (CUSECS) 的使用是一种新的且未被广泛研究的治疗方法 Avrahami (9)。 下面将分别探讨每种治疗的优点。

自 1960 年代以来，对电刺激的广泛兴趣和研究就显而易见 (10)。 电刺激已被证明对一系列有利于伤口愈合的机制有影响，包括：

• 改善血液流动
• 提高抗拉强度
• 刺激蛋白质和DNA合成
• 减轻水肿
• 减少细菌生长
• 促进上皮细胞、成纤维细胞、中性粒细胞和巨噬细胞
• 减轻疼痛。 (11,12)

彼得斯等人。进行了一项随机对照试验，以评估使用微型计算机将 50 V 电流施加到干预组患者伤口过夜（8 小时）的影响。 两组也都接受了常规护理。 结果表明，治疗组有 65% 的人痊愈，而对照组有 35% 的人痊愈 (p = 0.058)。 伤口大小的减少在两组之间没有统计学差异，并且在两组中，依从性更高的患者有更好的结果 (13)。

超声波在治疗糖尿病足溃疡 (DFU) 方面也显示出可喜的结果。 例如，恩尼斯等人。以 133 名患者为样本，用 40 KHz 的超声波治疗干预组，强度为 0.1 -0.5 W/cm2 以及常规护理。 该治疗每周进行 3 次，每次 4 分钟，持续 12 周或直至痊愈。 结果表明，干预组的治愈率高于对照组（40.7% 对 14.3% p = 0.0366），而且治疗耐受性良好，没有不良反应 (14)。 在一项针对 DFU 患者的 3 武装研究中，Yao 等人。还应用了低频超声波治疗。 三组每周接受不同数量的超声检查（第 1 组：每周 3 次，第 2 组：每周 1 次，第 3 组：安慰剂）。 与基线相比，每周 3 次组的伤口缩小幅度最大 (86% p < 0·05)，因此作者得出结论，每周 3 次的治疗可带来更好的伤口效果 (15)。

这两种治疗的组合并未得到广泛研究，但考虑到它们的潜力和记录的疗效，如上文所述，将它们结合起来的提议似乎是合理的。 迄今为止，有两项已发表的研究探讨了这些治疗 DFU 的组合 (9)。 阿夫拉哈米等人。对 300 个用 CUSECS 治疗的伤口进行了回顾性分析。 他们专门研究了 65 处伤口，包括糖尿病足溃疡 (n=27) 和腿部静脉溃疡 (n=38)。 所有患者都在至少 4 周内接受了至少 8 次治疗，每周两次，使用 CUSECS 使用 BRH-A2 设备 (BRH Medical)。 结果表明，59.3% 的糖尿病足溃疡在 4 周内实现了 50% 的闭合。 作者发现性别、就诊时的伤口大小或伤口的寿命与结果之间没有显着关联。 在一个小的前瞻性案例系列中，O'Connor 等人。发现当每周使用 CUSECS 治疗两次时，DFU 的平均伤口大小减少了 71%。 他们认为 CUSECS 有望成为糖尿病足溃疡的辅助疗法 (16)。 现在需要更全面和有力的证据来确定 CUSECS 作为 DFU 疗法的有效性。 本研究旨在解决这一缺陷。

本研究的重点是确定在 DFU 中使用 CUSECS 的影响。 这项研究将建立在现有证据的基础上，并将提供该疗法的第一个随机对照试验数据。 预计这可以为继续改善 DFU 患者的治疗提供证据。

对于这项研究，将遵循以下协议：

计划的受试者数量 24-50 的样本量已被推荐用于试点可行性研究 (17-21)。 因此，本研究将选择 46 人的样本量（每组 23 人），加上 10% 以允许辍学，样本量为 50 名可评估参与者（每组 25 人）。 可评估的参与者是指满足所有纳入/排除标准并完成研究的参与者。

标准作业程序

招募和随机化

将选择在圣詹姆斯医院糖尿病足诊所就诊并有兴趣参与研究且符合纳入标准和不符合排除标准的参与者。

在每个站点的糖尿病足诊所工作的足病医生将筛选所有表示有兴趣参与的受试者，以确保他们符合纳入标准而不是排除标准。

研究人员将向主治足病医生提供具有相应随机研究组的唯一 ID 列表。 足病医生将确定符合纳入/排除研究标准并愿意参与研究的患者。 如果符合条件，足病医生将向参与者发放对照或实验性“患者信息传单”。 此分配将基于系统地包含在 ID 列表中。 随机分配到实验组的受试者将通过以 A001 开头的随机代码进行识别（对于随机分配到实验组的第一个受试者）。 随机分配到对照组的参与者将在这次访问时通过以 B001 开头的随机代码（对于随机分配到对照组的第一位受试者）进行识别。

知情同意

在参加研究之前，必须从每位患者那里获得签署并注明日期的书面知情同意书。

同意书必须包含赫尔辛基宣言要求的知情同意要求，并遵循 IE ISO 14155（附录 C）中提供的指导。 此同意书在使用前必须获得相关机构审查委员会 (IRB) / 伦理委员会 (EC) 的批准。

在参加研究之前，必须从每个受试者处获得签名（对于无法书写的受试者，要有见证标记）并注明日期的知情同意书。 在获得知情同意之前，将以口头和书面形式向所有潜在受试者提供有关试验的信息。 研究者必须向患者解释研究的性质、目的、程序、预期持续时间、参与的益处和可能的风险。

这些信息将尽可能以易于理解的非技术语言提供。 受试者将有充足的时间（不少于 24 小时）考虑是否参加试验。 受试者将被赋予提问的权利，并被告知他们有权随时退出研究而不会受到影响。 将向受试者提供一份签署并注明日期的知情同意书副本。

学习时间表

筛选访问

• 在每个站点的糖尿病足诊所工作的足病医生将筛选所有表示有兴趣参与的受试者，以确保他们符合纳入标准而不是排除标准。
• 足病医生将为那些符合纳入标准的受试者分配研究者提供的唯一 ID。 此分配将基于系统地包含在 ID 列表中。 他们将向他们的随机分组发放相关的“患者信息传单”。 本传单将包含有关研究的背景信息以及有关相关协议和出席要求的信息。
• 这些受试者将由研究调查员进行筛选，以确保他们不符合任何排除标准。
• 为确保他们符合研究资格标准，将记录病史和人口统计数据，并评估溃疡是否有任何感染。
• 研究人员将在私人房间与潜在参与者讨论信息传单中包含的研究信息。 这些信息将以通俗易懂的英语以适合个人的方式和节奏提供。
• 研究人员将通知潜在参与者，他们将在下次门诊访问时与他们会面以获得同意（至少 24 小时内）。

评估和治疗 访问

• 参与者将前往医院的糖尿病足诊所就诊。
• 参与者将在研究调查员和/或足病医生的协助下在患者底座上处于舒适的位置。
• 研究人员将根据纳入和排除标准对潜在受试者进行重新筛选。
• 所有伤口敷料将由研究研究员或诊所足病医生移除。 研究人员将评估足部溃疡的感染迹象。 感染将通过体征和症状进行临床评估，包括化脓性引流、红斑、温热、蜂窝织炎、渗出增加、恶臭、压痛或疼痛增加和发热。
• 如果研究人员在第一次就诊时认为伤口已感染，受试者将被排除在试验之外。 然而，在伤口感染完全解决后，可以重新筛选受试者是否参与。
• 研究人员将要求符合纳入标准、有能力同意并希望参加研究的受试者在书面知情同意书上签名并注明日期。
• 如果参与者无法在同意书上签名/注明日期或做标记，则将由见证人签名并注明日期。
• 将向受试者提供一份已签名并注明日期的同意书副本。
• 随机分配到实验组的受试者将通过以 A001 开头的随机代码进行识别（对于随机分配到实验组的第一个受试者）。 他们将通过 BRH-A2 设备每周两次添加 CUSECS，持续 8 周，继续他们的标准护理。 在接受最后一次治疗后 4 周，将安排跟进预约。
• 随机化到对照组的受试者将在这次访问时通过以 B001 开头的随机化代码（对于随机化到对照组的第一位受试者）进行识别。 这些受试者将继续他们的标准护理，并将每周接受监测，持续 8 周，并在他们最后一次在诊所接受检查后 4 周进行随访预约。
• 受试者的人口统计和病史信息将由研究研究人员记录在病例报告表 (CRF) 中。
• 在访问 1 时，BRH-A2 文档软件将由研究调查员在 BR​​H-A2 伤口愈合设备上打开，并将使用分配的随机代码在系统上为每个参与者设置一个特定的参与者文件。 将输入详细的患者数据，包括有关溃疡位置、类型和特征的具体细节。 该文件将保存在 BRH-A2 系统上，并将用于在试验期间存储所有参与者的相关伤口数据。 这些数据将使用内置在 BRH-A2 伤口愈合设备上的高级隐私机制来保护。
• 将使用 0-10 数字疼痛等级量表评估、测量和记录伤口疼痛。
• 生活质量评分将通过 SF-36 问卷的管理进行测量和记录。
• 受试者还将被要求填写 PROMIS® Item Bank v.1.0 - 一般自我效能感问卷，以评估他们的自我效能感。
• 使用 DFU 的脚踝运动范围将使用测角仪测量屈曲、伸展和倒转的度数。
• 研究人员对伤口进行评估，包括照片和使用 BRH-A2 伤口愈合装置集成测量技术的测量，将在必要时进行任何清创并用生理盐水（或在诊所环境中使用的其他指定伤口清洁剂）清洁伤口后进行).
• 将使用摄影伤口评估工具 (PWAT) 评估伤口床状况。

• 对于实验组中的那些人，将在完成所有基线评估后使用 BRH-A2 伤口愈合装置进行第一次 CUSECS 治疗。 BRH-A2治疗将遵循以下治疗过程：

  • 将向参与者清楚地解释该程序以及在该程序期间会发生什么。
  • 研究调查员将使用 4 个电极垫（一次性，单个参与者使用）清洁目标溃疡周围的干燥皮肤，距离伤口边缘至少 5 厘米。
  • BRH-A2 超声探头将覆盖有干净的一次性内衬。 超声波通过放置在伤口和周围伤口周围的探头传输。
  • 每次治疗期间将应用调制超声和电流刺激疗法组合 15 分钟。 目前的治疗参数设置为提供 1.0-3.0MHz 之间的调制频率超声波 最大强度为 2.0W/cm²。 BRH-A2 用于提供 4000Hz - 4250Hz ±1 之间的电刺激电流频率，具有推理输出波形和 PPS 1-250Hz 的干扰拍频。
• 一旦完成所有伤口评估和治疗，参与者的足部溃疡将根据他们的标准护理治疗计划得到纠正。
• 将记录每组的治疗费用。
• 合并用药的使用将记录在病例报告表 (CRF) 上。
• 如有必要，每次访问时，所有不良事件都将记录在病例报告表 (CRF) 和 SAE 报告表中。

治疗期

将为每组安排治疗：

• 实验组 - 每周两次，持续 8 周（16 次随访和第 12 周的 1 次最终审查）
• 对照组 - 每周一次，持续 8 周（8 次随访，第 12 周进行 1 次最终审查）

治疗期间会发生以下情况：

• 所有伤口敷料将由研究研究员或临床足病医生移除。 研究调查员将评估足部溃疡的感染迹象。 感染将通过体征和症状进行临床评估，包括化脓性引流、红斑、温热、蜂窝织炎、渗出增加、恶臭、压痛或疼痛增加和发热。
• 如果在试验期间检测到伤口感染，将停止 BRH-A2 治疗，并根据当地医院或诊所处理伤口感染的方案对受试者进行治疗。 一旦感染得到解决，将恢复积极治疗。 如果感染存在超过 2 周，受试者将停止研究。
• 将在 BRH-A2 伤口愈合设备上打开 BRH-A2 文档软件，并打开相关参与者随机编码文件。 参与者数据将在此文件中更新。
• 两组参与者每周一次通过照片和使用 BRH-A2 伤口愈合装置集成测量技术进行的伤口评估将在必要时进行任何清创并用生理盐水（或其他指定伤口）清洁伤口后进行诊所环境中使用的清洁剂）。 伤口疼痛将使用 0-10 数字疼痛等级量表记录，伤口床状况也将使用照片伤口评估工具每周一次评估。
• CUSECS 使用 BRH-A2 伤口愈合装置进行治疗，如前所述，每周两次对实验组的受试者进行治疗。
• 完成所有伤口评估和治疗后，将根据参与者标准护理治疗计划对参与者的足部溃疡进行补救。
• 将记录每个研究组的治疗费用。

在两组的最后一次访问中：

• 将使用 0-10 数字疼痛等级量表评估、测量和记录伤口疼痛。
• 生活质量评分将通过 SF-36 问卷的管理进行测量和记录。
• 受试者还将被要求填写 PROMIS® Item Bank v.1.0 - 一般自我效能感问卷，以评估他们的自我效能感。

• 使用 DFU 的脚踝运动范围将使用测角仪测量屈曲、伸展和倒转的度数。

  • 合并用药的使用将记录在病例报告表 (CRF) 上。
  • 如有必要，每次访问时，所有不良事件都将记录在病例报告表 (CRF) 和 SAE 报告表中。
  • 在整个过程中，将向参与者解释治疗方法，他们可以随时选择退出研究。 他们会放心，退出研究不会影响他们在医院的足病医生对他们的 DFU 的治疗。

后续评估

参与研究的受试者将在最终治疗后 4 周进行随访和复查。 后续访问将执行以下程序：

• 使用 BRH-A2 伤口测量软件对任何仍然开放或已经重新开放的伤口进行伤口表面积的数字评估。
• 评估参与者的足部溃疡仍然开放或已经重新开放。 一旦溃疡暴露、清创并根据需要用生理盐水（或在诊所环境中使用的其他指定伤口清洁剂）清洁，就会使用 BRH-A2 伤口愈合装置集成测量技术进行拍照和测量。
• 将使用摄影伤口评估工具 (PWAT) 评估伤口床状况。
• 将使用 0-10 数字疼痛等级量表评估、测量和记录伤口疼痛。
• 完成所有溃疡评估和治疗后，如果需要，参与者的足部溃疡将通过当前的标准护理治疗计划得到纠正。
• 合并用药的使用将记录在病例报告表 (CRF) 上。
• 如有必要，所有不良事件都将记录在病例报告表 (CRF) 和 SAE 报告表中。
• 受试者将从研究中出院。 治疗时间

每个科目的总学习时间为 12 周：

• 实验组：每周两次访问，持续 8 周（16 次随访和第 12 周的 1 次最终审查）。
• 对照组：每周访问一次，持续 8 周（8 次跟进访问和第 12 周的 1 次最终审查）。

取款

每位参与者都将被告知他们有权随时退出研究，这不会影响他们对糖尿病足溃疡 (DFU) 的治疗。 此外，如果研究者认为出于任何原因有必要，研究者可以随时终止参与者的研究，包括：

• 参与者不再符合纳入/排除标准。
• 如果参与者的医生出于任何原因指示患者退出研究。
• 不良经历，包括无法忍受的副作用类别或当前疾病，可能会妨碍继续治疗或混淆对治疗结果的评估。
• 如果在试验期间检测到感染，将停止使用 BRH-A2 进行治疗。 受试者必须暂时退出研究。 感染得到解决后可以恢复积极治疗。 在这种情况下，受试者必须在访问 1 时开始研究。
• 如果感染存在超过 2 周，受试者将停止研究。
• 不遵守治疗方案或研究要求
• 需要导致无法继续遵守研究程序的疾病进展。
• 撤回同意。
• 患者未能返回接受治疗（在记录在案的三次尝试联系对象后）。
• 导致无法继续遵守研究程序的不良事件。

如果受试者未退出研究并且未能在 8 周试验期间返回进行下一次预定访问，将做出 2 次电话和 1 次有记录的尝试联系受试者并确定原因的善意努力) 为什么受试者未能返回进行必要的访问。 退出的原因必须记录在病例报告表上。

数据分析

在进行统计分析之前，将寻求 RCSI 生物统计咨询和支持服务的支持。

分析人群

意向治疗：所有在治疗前阶段后被随机分配到研究中的受试者。 但是，任何经同意退出研究的参与者都有权撤回截至发布之时的数据。

符合方案：通过在预定试用期（12 周）内完成 80% 的访视来证明遵守设备治疗方案的所有受试者。

基线人口统计数据和患者特征 受试者人口统计数据和基线评估，包括体格检查和病史，将根据分析人群使用计数和百分比（如适用）对分类变量（如性别）进行总结，并使用均值、标准差、中位数、最大值和最小值，视情况而定，适用于连续变量（例如年龄）。

将对可能影响 CUSECS 评估的变量（如溃疡大小、溃疡持续时间、溃疡位置等）进行治疗组和对照组之间基线可比性的统计测试。

主要和次要终点

端点分析将在 Per Protocol 受试者人群中进行。 主要终点将是 CUSECS 对 DFU 伤口愈合的有效性，通过治疗 8 周后伤口完全闭合的受试者数量和达到伤口完全闭合的时间来衡量。 伤口大小的差异——伤口表面积的百分比差异将从基线记录到受试者的最终治疗（或者如果伤口较早完全愈合则更快。

次要终点是观察性的，而不是假设驱动的。 将使用连续和离散变量的描述性统计（例如，算术平均值、标准偏差、频率等）进行功效分析，并且功效评估的图形显示（例如，表格、茎叶图等）将是酌情生成。

与统计计划的偏差

适当时，可以对来自该功效研究的数据进行额外的探索性分析（例如，协变量回归）。 任何此类分析都将被报告为探索性的。

研究终止的统计标准

SAE 和 UADE 的所有报告将由研究负责人 (PI) 进行评估，并根据需要报告给研究中心 IRB。 如果 PI 或任何研究 IRB 确定 BRH-A2 出于与患者安全相关的原因给研究参与者带来不可接受的风险，则可以随时暂停或终止研究，而无需研究者或发起人进行统计分析.

伦理

在获得相关机构审查委员会 (IRB)/研究伦理委员会的书面批准之前，不会启动该研究。

在整个研究过程中，数据将仅通过识别号和患者姓名首字母来识别。 Jagmed Limited 申明并维护患者隐私权不受侵犯的保护原则。 在整个研究过程中，数据将仅由随机化标识号标识。

数据处理和记录保存

本研究中收集的所有数据均受爱尔兰法律“1988 年和 2003 年数据保护法”的保护。 根据数据保护法，本研究期间收集的所有信息均应严格匿名保存。

在数据收集开始之前，研究人员将制定数据管理计划。 存储在研究人员数据库中的所有数据都将受到加密密码的保护。 患者的匿名性将始终受到保护，因为患者数据将被编码且无法直接识别。 密码本信息的密钥将与加密文件中的数据集分开保护，只有研究人员和研究主管才能访问。

RCSI V: DRIVE 上将设置一个受密码保护的文件夹，用于安全地存储电子数据。 所有硬拷贝数据将以电子方式扫描并保存在安全的 V: DRIVE 文件夹中。 扫描后硬拷贝数据将被粉碎并保存在 V:Drive 文件夹中。 BRH-A2 设备上存储的所有研究对象数据都将备份到安全的 V:Drive 文件夹中。 根据 1988 年和 2003 年的数据保护法，研究数据将存储 5 年。

质量控制和质量保证

“发起人负责使用书面 SOP 实施和维护质量保证和质量控制系统，以确保按照方案、GCP 和适用的监管要求（s）进行试验并生成、记录（记录）和报告数据）。”

“监督员应由发起人任命。 监查员应接受过适当培训，并具备充分监查试验所需的科学和/或临床知识。”

“试验监测的目的是验证：

• 人类受试者的权利和福祉受到保护。
• 报告的试验数据准确、完整且可从源文件中验证。

试验的进行符合当前批准的方案/修正案、GCP 和适用的监管要求 (22)。