Eine Studie zur Messung der Wirksamkeit einer kombinierten modulierten Ultraschall- und elektrischen Stromstimulation als Zusatzbehandlung bei der Behandlung von diabetischen Fußgeschwüren

Studienhintergrund:

Diabetes wird voraussichtlich eine der größten Herausforderungen für den Einzelnen und die Gesellschaft als Ganzes in der Zukunft sein. Personen mit Diabetes entwickeln mit 50-mal höherer Wahrscheinlichkeit ein Fußgeschwür als ihre nicht-diabetischen Kollegen (1). Die Prävalenz von Fußulzerationen in dieser Patientengruppe wird auf 3-10 % geschätzt(1). Diese Wunden sind schwer zu heilen und dies wird oft durch das Vorhandensein mehrerer Komorbiditäten verschlimmert. Darüber hinaus ist Diabetes weltweit die häufigste Ursache für nicht-traumatische Amputationen von Gliedmaßen (2). Innerhalb von 18 Monaten nach der Amputation entwickeln fast 50 Prozent dieser Menschen Geschwüre an der anderen Extremität, und 58 % von ihnen werden innerhalb von drei bis fünf Jahren weitere Amputationen haben(3). Bemerkenswert ist, dass die Dreijahressterblichkeit nach der ersten Amputation zwischen 20 und 50 Prozent liegt (4, 5). Diabetes wirkt sich im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung negativ auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität des Einzelnen aus (6). Die wichtigste Variable, die Veränderungen der HRQOL beeinflusst, ist das Vorhandensein von Diabeteskomplikationen. Ein Fußgeschwür verursacht einen Verlust der Mobilität für den Einzelnen, wodurch die soziale Funktion beeinträchtigt wird. Darüber hinaus leiden fast 50 % der Menschen unter hartnäckigen Schmerzen (6).

Die International Working Group of the Diabetic Foot (IWGDF) weist auf die anhaltenden Schwierigkeiten bei der Auswahl klinisch wirksamer Behandlungen für Infektionen und Ulzerationen des diabetischen Fußes hin. In zwei in Auftrag gegebenen systematischen Übersichtsarbeiten verweisen sie auf die große Zahl verfügbarer Behandlungsoptionen bei gleichzeitiger relativer Evidenzschwäche für den Einsatz vieler dieser Optionen (7, 8). Zwei dieser Behandlungen, Elektrostimulation und Ultraschall, wurden in dieser Studie verwendet. Während sich diese beiden Technologien bei der Heilung chronischer Wunden als wirksam erwiesen haben, ist die Verwendung von kombinierter modulierter Ultraschall- und elektrischer Stromstimulation (CUSECS) eine neue und nicht umfassend untersuchte Behandlung Avrahami (9). Die Vorzüge jeder einzelnen Behandlung werden im Folgenden untersucht.

Seit den 1960er Jahren ist ein breites Interesse und Forschung zum Einsatz der Elektrostimulation erkennbar (10). Es hat sich gezeigt, dass die Elektrostimulation eine Reihe von Mechanismen beeinflusst, die für die Wundheilung von Vorteil sind, darunter:

• Verbesserung der Durchblutung
• Verbesserung der Zugfestigkeit
• Stimulation der Protein- und DNA-Synthese
• Verringerung des Ödems
• Verringertes Bakterienwachstum
• Förderung von Epithel-, Fibroblasten-, Neutrophilen- und Makrophagenzellen
• Verringerung der Schmerzen. (11,12)

Peterset al. führten eine RCT durch, um die Auswirkungen eines 50-V-Stroms zu bewerten, der über Nacht (8 Stunden) unter Verwendung eines Mikrocomputers an die Wunden der Personen in der Interventionsgruppe angelegt wurde. Beide Gruppen erhielten auch die übliche Pflege. Die Ergebnisse zeigen, dass 65 % in der behandelten Behandlungsgruppe geheilt wurden, gegenüber 35 % in der Kontrollgruppe (p = 0,058). Die Verringerung der Wundgröße unterschied sich statistisch nicht zwischen den Gruppen, und in beiden Gruppen hatten die therapietreueren Patienten bessere Ergebnisse (13).

Ultraschall hat auch vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung von diabetischen Fußgeschwüren (DFU) gezeigt. Ennis et al. mit einer Stichprobe von 133 Patienten behandelte die Interventionsgruppe mit 40 KHz Ultraschall bei einer Intensität von 0,1–0,5 W/cm2 sowie der üblichen Behandlung. Die Behandlung wurde 3 Mal pro Woche für 4 Minuten über 12 Wochen oder bis zur Heilung durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen eine bessere Heilungsrate in der Interventionsgruppe als in der Kontrollgruppe (40,7 % vs. 14,3 % p = 0,0366), und die Behandlung wurde als gut verträglich und ohne nachteilige Auswirkungen befunden (14). In einer 3-armigen Studie, ebenfalls mit DFU-Patienten, zeigten Yao, et al. auch angewandte Behandlungen mit niederfrequentem Ultraschall. Die drei Gruppen erhielten unterschiedlich viel Ultraschall pro Woche (Gruppe 1: 3 x wöchentlich, Gruppe 2: 1 x wöchentlich, Gruppe 3: Placebo). Die 3-mal pro Woche-Gruppe zeigte die größte Wundgrößenreduktion im Vergleich zum Ausgangswert (86 % p < 0,05), was die Autoren zu dem Schluss veranlasste, dass die 3-mal pro Woche angewendete Behandlung zu besseren Wundergebnissen führte (15).

Die Kombination dieser beiden Behandlungen ist nicht umfassend untersucht, aber angesichts ihres Potenzials und ihrer dokumentierten Wirksamkeit, wie oben umrissen, erscheint der Vorschlag, sie zu kombinieren, vernünftig. Bis heute haben zwei veröffentlichte Studien die Kombination dieser Therapien für DFU untersucht (9). Avrahami et al. führten eine retrospektive Analyse von 300 Wunden durch, die mit CUSECS behandelt wurden. Sie untersuchten speziell 65 Wunden, sowohl diabetische Fußgeschwüre (n=27) als auch venöse Beingeschwüre (n=38). Alle Patienten hatten mindestens 8 Behandlungen in mindestens 4 Wochen, zweimal wöchentlich mit CUSECS unter Verwendung des BRH-A2-Geräts (BRH Medical). Die Ergebnisse zeigen, dass 59,3 % der diabetischen Fußulzera innerhalb von 4 Wochen zu 50 % geschlossen wurden. Die Autoren fanden keinen signifikanten Zusammenhang zwischen Geschlecht, Wundgröße bei der Präsentation oder der Langlebigkeit der Wunde auf die Ergebnisse. In einer kleinen prospektiven Fallserie O'Connor, et al. fanden eine Verringerung der mittleren Wundgröße von 71 % bei DFUs, wenn sie zweimal wöchentlich mit CUSECS behandelt wurden. Sie legen nahe, dass CUSECS als Zusatztherapie für diabetische Fußgeschwüre vielversprechend ist (16). Um die Wirksamkeit von CUSECS als Therapie für DFUs zu bestätigen, sind jetzt umfassendere und belastbarere Beweise erforderlich. Diese Studie soll diesem Defizit entgegenwirken.

Der Schwerpunkt dieser Studie liegt darauf, die Auswirkungen der Verwendung von CUSECS in DFUs zu bestimmen. Diese Studie wird auf der bestehenden Evidenz aufbauen und die ersten RCT-Daten für diese Therapie liefern. Es ist davon auszugehen, dass dies einen Nachweis für eine kontinuierliche Verbesserung der Behandlung von DFU-Patienten liefern kann.

Für diese Studie wird das folgende Protokoll befolgt:

Anzahl der geplanten Probanden Stichprobengrößen von 24-50 wurden für Pilotmachbarkeitsstudien empfohlen (17-21). Daher wird für diese Studie eine Stichprobengröße von 46 ausgewählt (23 pro Gruppe) plus 10 %, um einen Abbruch zu ermöglichen, was eine Stichprobengröße von 50 auswertbaren Teilnehmern (25 pro Gruppe) ergibt. Ein auswertbarer Teilnehmer ist ein Teilnehmer, der alle Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt und die Studie abschließt.

STANDARDABLAUF

Rekrutierung und Randomisierung

Es werden Teilnehmer ausgewählt, die die diabetische Fußklinik im St. James's Hospital besuchen, an der Teilnahme an der Studie interessiert sind und die Einschlusskriterien erfüllen und die Ausschlusskriterien nicht erfüllen.

Der Podologe, der an jedem Standort in der Klinik für diabetische Fußkrankheiten arbeitet, überprüft alle Probanden, die Interesse an einer Teilnahme bekunden, um sicherzustellen, dass sie die Einschlusskriterien und nicht die Ausschlusskriterien erfüllen.

Der Forscher wird dem behandelnden Podologen eine Liste eindeutiger IDs mit einer entsprechenden randomisierten Studiengruppe zur Verfügung stellen. Der Podologe wird Patienten identifizieren, die die Kriterien der Einschluss-/Ausschlussstudie erfüllen und bereit sind, an der Studie teilzunehmen. Falls berechtigt, stellt der Podologe dem Teilnehmer entweder die Kontroll- oder experimentelle „Patienteninformationsbroschüre“ aus. Diese Zuordnung basiert auf der systematischen Aufnahme in die ID-Liste. In die experimentelle Gruppe randomisierte Probanden werden durch ihren Randomisierungscode identifiziert, der mit A001 beginnt (für den ersten in die experimentelle Gruppe randomisierten Probanden). Teilnehmer, die in die Kontrollgruppe randomisiert wurden, werden bei diesem Besuch durch ihren Randomisierungscode identifiziert, der mit B001 beginnt (für das erste Subjekt, das in die Kontrollgruppe randomisiert wurde).

Einverständniserklärung

Von jedem Patienten muss vor der Aufnahme in die Studie eine unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden.

Das Einwilligungsformular muss die Anforderungen der informierten Einwilligung gemäß der Deklaration von Helsinki und gemäß den Leitlinien in IE ISO 14155 (Anhang C) enthalten. Dieses Einwilligungsformular muss vor der Verwendung von den zuständigen Institutional Review Boards (IRB)/Ethic Committees (EC) genehmigt werden.

Eine unterschriebene (beglaubigte Markierung im Fall von Probanden, die nicht schreiben können) und eine datierte Einverständniserklärung müssen vor der Aufnahme in die Studie von jedem Probanden eingeholt werden. Informationen über die Studie werden allen potenziellen Probanden sowohl mündlich als auch schriftlich angeboten, bevor die Einverständniserklärung eingeholt wird. Der Prüfarzt muss dem Patienten die Art der Studie, ihren Zweck, die Verfahren, die voraussichtliche Dauer, den Nutzen und die möglichen Risiken einer Teilnahme erklären.

Diese Informationen werden nach Möglichkeit in einer leicht verständlichen, nicht-technischen Sprache angeboten. Den Probanden wird ausreichend Zeit (nicht weniger als 24 Stunden) eingeräumt, um zu überlegen, ob sie an der Studie teilnehmen möchten oder nicht. Der Proband erhält das Recht, Fragen zu stellen, und wird über sein Recht informiert, jederzeit unbeschadet von der Studie zurückzutreten. Eine Kopie der unterschriebenen und datierten Einverständniserklärung wird dem Probanden zur Verfügung gestellt.

Studienplan

Screening-Besuch

• Der Podologe, der an jedem Standort in der Klinik für diabetische Fußkrankheiten arbeitet, überprüft alle Probanden, die Interesse an einer Teilnahme bekunden, um sicherzustellen, dass sie die Einschlusskriterien und nicht die Ausschlusskriterien erfüllen.
• Der Podologe weist den Probanden, die die Einschlusskriterien erfüllen, eine vom Prüfarzt bereitgestellte eindeutige ID zu. Diese Zuordnung basiert auf der systematischen Aufnahme in die ID-Liste. Sie werden ihnen eine relevante „Informationsbroschüre für Patienten“ für ihre Randomisierungsgruppe ausstellen. Dieses Merkblatt enthält Hintergrundinformationen zur Studie sowie Informationen zu den relevanten Protokoll- und Anwesenheitsanforderungen.
• Diese Probanden werden vom Prüfarzt der Studie überprüft, um sicherzustellen, dass sie keines der Ausschlusskriterien erfüllen.
• Um sicherzustellen, dass sie die Zulassungskriterien für die Studie erfüllen, werden die Krankengeschichte und demografische Daten aufgezeichnet und das Geschwür auf Infektionen untersucht.
• Der Forscher bespricht die in der Informationsbroschüre enthaltenen Studieninformationen mit dem potenziellen Teilnehmer in einem privaten Raum. Diese Informationen werden in einfachem Englisch und in einer Weise und einem Tempo bereitgestellt, die für den Einzelnen geeignet sind.
• Der Forscher wird den potenziellen Teilnehmer darüber informieren, dass er sich bei seinem nächsten Klinikbesuch mit ihm treffen wird, um seine Zustimmung einzuholen (innerhalb von mindestens 24 Stunden).

Beurteilung und Behandlung Besuch

• Der Teilnehmer wird seine diabetische Fußklinik im Krankenhaus besuchen.
• Der Teilnehmer wird vom Prüfarzt der Studie und/oder dem Podologen in eine bequeme Position auf dem Patientensockel unterstützt.
• Potenzielle Probanden werden vom Studienforscher erneut auf Einschluss- und Ausschlusskriterien überprüft.
• Alle Wundverbände werden vom Studienforscher oder dem Podologen der Klinik entfernt. Das Fußgeschwür wird vom Studienforscher auf Anzeichen einer Infektion untersucht. Die Infektion wird klinisch anhand von Anzeichen und Symptomen beurteilt, die eitrigen Ausfluss, Erythem, Wärme, Zellulitis, vermehrte Exsudation, schlechten Geruch, erhöhte Empfindlichkeit oder Schmerzen und Fieber umfassen.
• Wenn eine Wunde vom Forscher beim ersten Besuch als infiziert angesehen wird, wird der Proband von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen. Das Subjekt kann jedoch nach vollständiger Abheilung der Wundinfektion erneut auf eine Teilnahme untersucht werden.
• Probanden, die die Einschlusskriterien erfüllen, einwilligungsfähig sind und sich für die Studie anmelden möchten, werden vom Studienforscher gebeten, die schriftliche Einverständniserklärung zu unterschreiben und zu datieren.
• Wenn die Teilnehmer nicht in der Lage sind, das Einwilligungsformular zu unterschreiben/datieren oder zu markieren, wird dieses von einem Zeugen unterschrieben und datiert.
• Die Probanden erhalten eine Kopie der unterschriebenen und datierten Einverständniserklärung.
• In die experimentelle Gruppe randomisierte Probanden werden durch ihren Randomisierungscode identifiziert, der mit A001 beginnt (für das erste in die experimentelle Gruppe randomisierte Proband). Sie werden ihre Standardversorgung mit der Zugabe von CUSECS zweimal wöchentlich für 8 Wochen durch das BRH-A2-Gerät fortsetzen. 4 Wochen nach Erhalt der letzten Behandlung wird ein Folgetermin vereinbart.
• In die Kontrollgruppe randomisierte Patienten werden bei diesem Besuch anhand ihres Randomisierungscodes identifiziert, der mit B001 beginnt (für den ersten Patienten, der in die Kontrollgruppe randomisiert wurde). Diese Probanden werden ihre Standardbehandlung fortsetzen und 8 Wochen lang wöchentlich mit einem Nachsorgetermin 4 Wochen nach ihrer letzten Überprüfung in der Klinik überwacht.
• Demografische und medizinische Anamneseinformationen der Probanden werden vom Studienforscher in den Fallberichtsformularen (CRFs) aufgezeichnet.
• Bei Besuch 1 wird die BRH-A2-Dokumentationssoftware auf dem BRH-A2-Wundheilungsgerät durch den Prüfarzt der Studie geöffnet und für jeden Teilnehmer wird eine spezifische Teilnehmerdatei mit dem zugewiesenen Randomisierungscode auf dem System eingerichtet. Es werden detaillierte Patientendaten, einschließlich spezifischer Angaben zu Ort, Art und Merkmalen des Geschwürs, eingegeben. Diese Datei wird auf dem BRH-A2-System gespeichert und dient dazu, die relevanten Wunddaten aller Teilnehmer für die Dauer der Studie zu speichern. Diese Daten werden mithilfe der fortschrittlichen Datenschutzmechanismen gesichert, die in das Wundheilungsgerät BRH-A2 integriert sind.
• Wundschmerzen werden anhand der numerischen Schmerzbewertungsskala von 0–10 beurteilt, gemessen und aufgezeichnet.
• Der Lebensqualitätswert wird durch die Verwaltung des SF-36-Fragebogens gemessen und aufgezeichnet.
• Die Probanden werden auch gebeten, die PROMIS® Item Bank v.1.0 auszufüllen - Allgemeiner Selbstwirksamkeitsfragebogen zur Einschätzung ihrer Selbstwirksamkeit.
• Knöchelbewegungsbereich des Fußes mit DFU wird in Grad unter Verwendung eines Goniometers für Flexion, Extension und Inversion gemessen.
• Die Beurteilung der Wunde durch den Prüfarzt einschließlich Foto und Messung mit der integrierten Messtechnologie des BRH-A2-Wundheilungsgeräts erfolgt, nachdem ein Debridement, falls erforderlich, stattgefunden hat und die Wunde mit normaler Kochsalzlösung (oder einem anderen geeigneten Wundreiniger, der in der Klinik verwendet wird) gereinigt wurde ).
• Der Zustand des Wundbetts wird mit dem Photographic Wound Assessment Tool (PWAT) beurteilt.

• Für diejenigen in der experimentellen Gruppe wird die erste CUSECS-Behandlung mit dem BRH-A2-Wundheilungsgerät verabreicht, nachdem alle Grundlinienbewertungen abgeschlossen sind. Der folgende Behandlungsprozess wird für die BRH-A2-Behandlung befolgt:

  • Der Teilnehmer erhält eine klare Erklärung des Verfahrens und was ihn während des Verfahrens erwartet.
  • Der Prüfarzt der Studie bringt die 4 Elektrodenpads (Einwegartikel, Verwendung durch einen Teilnehmer) in einem Mindestabstand von 5 cm von den Wundrändern auf die saubere, trockene Haut um das Zielgeschwür an.
  • Die BRH-A2-Ultraschallsonde wird mit einer sauberen Einwegfolie bedeckt. Ultraschallwellen werden durch eine Sonde übertragen, die über der Wunde und der umgebenden Wundumgebung platziert wird.
  • Die kombinierte modulierte Ultraschall- und elektrische Stromstimulationstherapie wird während jeder Behandlung für 15 Minuten angewendet. Die vorliegenden Behandlungsparameter sind so eingestellt, dass sie Ultraschall mit modulierter Frequenz zwischen 1,0 und 3,0 MHz liefern mit einer maximalen Intensität von 2,0 W/cm². Der BRH-A2 ist vorhanden, um elektrische Stimulationsstromfrequenzen zwischen 4000 Hz und 4250 Hz ±1 mit inferenziellen Ausgangswellenformen und einer Interferenzschwebungsfrequenz von PPS 1-250 Hz zu liefern.
• Sobald alle Wundbeurteilungen und Behandlungen abgeschlossen sind, werden die Fußgeschwüre der Teilnehmer gemäß ihrem Standardbehandlungsplan behandelt.
• Die Behandlungskosten für jede Gruppe werden erfasst.
• Die Einnahme von Begleitmedikationen wird auf den Case Report Forms (CRFs) erfasst.
• Alle unerwünschten Ereignisse werden bei jedem Besuch auf den Fallberichtsformularen (CRFs) und den SAE-Berichtsformularen aufgezeichnet, falls erforderlich.

Behandlungsdauer

Die Behandlungen werden für jede Gruppe geplant:

• Experimentelle Gruppe – zweimal wöchentlich für 8 Wochen (16 Folgebesuche und 1 abschließende Überprüfung in Woche 12)
• Kontrollgruppe – einmal wöchentlich für 8 Wochen (8 Folgebesuche und 1 abschließende Überprüfung in Woche 12)

Folgendes wird während der Behandlungsdauer auftreten:

• Alle Wundverbände werden vom Studienforscher oder Podologen der Klinik entfernt. Das Fußgeschwür wird vom Prüfarzt der Studie auf Anzeichen einer Infektion untersucht. Die Infektion wird klinisch anhand von Anzeichen und Symptomen beurteilt, die eitrigen Ausfluss, Erythem, Wärme, Zellulitis, vermehrte Exsudation, schlechten Geruch, erhöhte Empfindlichkeit oder Schmerzen und Fieber umfassen.
• Wenn während der Studie eine Wundinfektion festgestellt wird, wird die Behandlung mit BRH-A2 abgebrochen und der Proband wird gemäß dem örtlichen Krankenhaus- oder Klinikprotokoll zur Behandlung von Wundinfektionen behandelt. Die aktive Behandlung wird fortgesetzt, sobald die Infektion abgeklungen ist. Wenn die Infektion länger als 2 Wochen besteht, wird der Proband aus der Studie ausgeschlossen.
• Die BRH-A2-Dokumentationssoftware wird auf dem BRH-A2-Wundheilungsgerät geöffnet und die relevante randomisierungskodierte Datei des Teilnehmers wird geöffnet. Die Teilnehmerdaten werden in dieser Datei aktualisiert.
• Einmal pro Woche erfolgt für die Teilnehmer beider Gruppen eine Beurteilung der Wunde durch Foto und Messung mit dem BRH-A2-Wundheilungsgerät mit integrierter Messtechnik, nachdem gegebenenfalls ein Debridement stattgefunden hat und die Wunde mit normaler Kochsalzlösung (oder einer anderen dafür vorgesehenen Wunde) gereinigt wurde Reinigungsmittel, die in der Klinik verwendet werden). Der Wundschmerz wird anhand der numerischen Schmerzbewertungsskala von 0–10 aufgezeichnet, und der Zustand des Wundbetts wird ebenfalls einmal pro Woche mithilfe des fotografischen Wundbeurteilungstools bewertet.
• Die CUSECS-Behandlung mit dem BRH-A2-Wundheilungsgerät wird den Probanden in der experimentellen Gruppe wie zuvor besprochen zweimal pro Woche verabreicht.
• Sobald alle Wundbeurteilungen und Behandlungen abgeschlossen sind, wird das Fußgeschwür des Teilnehmers gemäß dem Standardbehandlungsplan des Teilnehmers behandelt.
• Die Behandlungskosten für jeden Zweig der Forschung werden erfasst.

Beim letzten Besuch für beide Gruppen:

• Wundschmerzen werden anhand der numerischen Schmerzbewertungsskala von 0–10 beurteilt, gemessen und aufgezeichnet.
• Der Lebensqualitätswert wird durch die Verwaltung des SF-36-Fragebogens gemessen und aufgezeichnet.
• Die Probanden werden auch gebeten, die PROMIS® Item Bank v.1.0 auszufüllen - Allgemeiner Selbstwirksamkeitsfragebogen zur Einschätzung ihrer Selbstwirksamkeit.

• Knöchelbewegungsbereich des Fußes mit DFU wird in Grad unter Verwendung eines Goniometers für Flexion, Extension und Inversion gemessen.

  • Die Einnahme von Begleitmedikationen wird auf den Case Report Forms (CRFs) erfasst.
  • Alle unerwünschten Ereignisse werden bei jedem Besuch auf den Fallberichtsformularen (CRFs) und den SAE-Berichtsformularen aufgezeichnet, falls erforderlich.
  • Während des gesamten Prozesses wird den Teilnehmern die Behandlung erklärt und sie haben jederzeit die Möglichkeit, von der Studie zurückzutreten. Sie werden versichert, dass ein Ausscheiden aus der Studie die Behandlung ihres DFU durch ihren Podologen im Krankenhaus nicht beeinträchtigt.

Folgebewertungen

Probanden, die an der Studie teilgenommen haben, werden 4 Wochen nach der letzten Behandlung nachbeobachtet und überprüft. Die folgenden Verfahren werden beim Nachsorgebesuch durchgeführt:

• Digitale Auswertung der Wundfläche mit der Wundmesssoftware BRH-A2 für offene oder wiedereröffnete Wunden.
• Bewertung der offenen oder wieder aufgetretenen Fußgeschwüre der Teilnehmer. Fotografieren und Messen mit der integrierten Messtechnologie des BRH-A2-Wundheilungsgeräts erfolgen, sobald Geschwüre freigelegt, debridiert und bei Bedarf mit normaler Kochsalzlösung (oder einem anderen ausgewiesenen Wundreiniger, der in der Klinik verwendet wird) gereinigt wurden.
• Der Zustand des Wundbetts wird mit dem Photographic Wound Assessment Tool (PWAT) beurteilt.
• Wundschmerzen werden anhand der numerischen Schmerzbewertungsskala von 0–10 beurteilt, gemessen und aufgezeichnet.
• Sobald alle Geschwüruntersuchungen und -behandlungen abgeschlossen sind, werden die Fußgeschwüre der Teilnehmer bei Bedarf mit dem aktuellen Standardbehandlungsplan behandelt.
• Die Einnahme von Begleitmedikationen wird auf den Case Report Forms (CRFs) erfasst.
• Alle unerwünschten Ereignisse werden bei Bedarf auf den Fallberichtsformularen (CRFs) und den SAE-Berichtsformularen aufgezeichnet.
• Die Probanden werden aus der Studie entlassen. Dauer der Behandlung

Die Gesamtdauer des Studiums für jedes Fach beträgt 12 Wochen:

• Experimentelle Gruppe: Zweimal wöchentliche Besuche für 8 Wochen (16 Folgebesuche und 1 abschließende Überprüfung in Woche 12).
• Kontrollgruppe: Einmal wöchentliche Besuche für 8 Wochen (8 Folgebesuche und 1 abschließende Überprüfung in Woche 12).

Abhebungen

Jeder Teilnehmer wird darüber informiert, dass er das Recht hat, die Studie jederzeit abzubrechen, und dass dies keinen Einfluss auf die Behandlung seines diabetischen Fußulkus (DFU) hat. Darüber hinaus kann der Prüfarzt einen Teilnehmer jederzeit aus der Studie ausschließen, wenn der Prüfarzt dies aus irgendeinem Grund für erforderlich hält, einschließlich:

• Der Teilnehmer erfüllt die Einschluss-/Ausschlusskriterien nicht mehr.
• Wenn der Arzt des Teilnehmers aus irgendeinem Grund den Rückzug des Patienten aus der Studie anordnet.
• Unerwünschte Erfahrungen, zu denen Kategorien von nicht tolerierbaren Nebenwirkungen oder aktuellen Krankheiten gehören, die eine Fortsetzung der Behandlung ausschließen oder die Bewertung des Behandlungsergebnisses verfälschen können.
• Wenn während der Studie eine Infektion festgestellt wird, wird die Behandlung mit BRH-A2 abgebrochen. Der Proband muss vorübergehend aus dem Studium genommen werden. Die aktive Behandlung kann fortgesetzt werden, nachdem die Infektion abgeklungen ist. In diesem Fall muss der Proband die Studie bei Besuch 1 beginnen.
• Wenn die Infektion länger als 2 Wochen besteht, wird der Proband aus der Studie ausgeschlossen.
• Nichteinhaltung des Behandlungsschemas oder der Studienanforderungen
• Krankheitsprogression, die dazu führt, dass die Studienverfahren nicht mehr eingehalten werden können.
• Einwilligung zurückgezogen.
• Der Patient kehrt nicht zur Behandlung zurück (nach drei dokumentierten Kontaktversuchen).
• Ein unerwünschtes Ereignis, das dazu führt, dass die Studienverfahren nicht mehr eingehalten werden können.

Wenn ein Proband nicht von der Studie zurückgezogen wurde und nicht zu seinem nächsten geplanten Besuch während der 8-wöchigen Studie zurückkehrt, wird nach Treu und Glauben 2 Telefonanrufe und 1 dokumentierter Versuch unternommen, den Probanden zu kontaktieren und den Grund/die Gründe zu ermitteln ), warum das Subjekt nicht zu einem notwendigen Besuch zurückgekehrt ist. Der Grund bzw. die Gründe für den Widerruf müssen auf dem Fallberichtsformular festgehalten werden.

Datenanalyse

Bevor statistische Analysen durchgeführt werden, wird Unterstützung von den Biostatistical Consulting and Support Services des RCSI eingeholt.

Analysepopulationen

Intent-to-Treat: Alle Probanden, die nach der Vorbehandlungsphase randomisiert in die Studie aufgenommen werden. Jeder Teilnehmer, der sich mit Zustimmung von der Studie zurückzieht, hat jedoch das Recht, seine Daten bis zum Zeitpunkt der Veröffentlichung zurückzuziehen.

Pro Protokoll: Alle Probanden, die die Einhaltung des Gerätebehandlungsprotokolls nachweisen, indem sie 80 % der Besuche während des geplanten Testzeitraums (12 Wochen) absolviert haben.

Ausgangsdemographie und Patientenmerkmale Demographie und Ausgangsbewertungen der Probanden, einschließlich der körperlichen Untersuchung und der Krankengeschichte, werden nach Analysepopulation zusammengefasst, wobei für kategoriale Variablen (wie Geschlecht) gegebenenfalls Zählungen und Prozentsätze verwendet werden und Mittelwerte, Standardabweichungen, Mediane, Maxima und Minima, soweit angemessen, für kontinuierliche Variablen (wie Alter).

Statistische Tests zur Vergleichbarkeit der Ausgangswerte zwischen den Behandlungs- und Kontrollgruppen werden an Variablen durchgeführt, die das Potenzial haben, CUSECS-Auswertungen zu beeinflussen (z. B. Ulkusgröße, Ulkusdauer, Ulkusort usw.).

Primäre und sekundäre Endpunkte

Die Endpunktanalysen werden an der Per-Protocol-Probandenpopulation durchgeführt. Der primäre Endpunkt ist die Wirksamkeit von CUSECS auf die Wundheilung von DFUs, gemessen anhand der Anzahl der Probanden mit vollständigem Wundverschluss nach 8-wöchiger Behandlung und der Zeit bis zum Erreichen des vollständigen Wundverschlusses. Unterschied in der Wundgröße – Der prozentuale Unterschied in der Wundoberfläche wird vom Ausgangswert bis zur endgültigen Behandlung der Probanden aufgezeichnet (oder früher, wenn die vollständige Wundheilung früher eintritt.

Die sekundären Endpunkte sind beobachtend und nicht hypothesengetrieben. Die Wirksamkeitsanalysen werden unter Verwendung deskriptiver Statistiken (z. B. arithmetisches Mittel, Standardabweichung, Häufigkeit usw.) für kontinuierliche und diskrete Variablen durchgeführt, und grafische Darstellungen (z. B. Tabellen, Stamm- und Blattdiagramme usw.) von Wirksamkeitsbewertungen werden durchgeführt generiert, ggf.

Abweichungen von statistischen Plänen

Gegebenenfalls können zusätzliche explorative Analysen (z. B. Regression nach Kovariablen) mit Daten aus dieser Wirksamkeitsstudie durchgeführt werden. Jede Analyse dieser Art wird als explorativ gemeldet.

Statistische Kriterien für den Studienabbruch

Alle Meldungen von SUEs und UADEs werden vom Hauptprüfarzt (PI) der Studie bewertet und nach Bedarf an die IRBs des Studienzentrums gemeldet. Die Studie kann jederzeit ausgesetzt oder beendet werden, ohne dass eine statistische Analyse durch den Prüfarzt oder den Sponsor erforderlich ist, wenn der PI oder einer der IRBs der Studie feststellt, dass das BRH-A2 aus Gründen der Patientensicherheit ein inakzeptables Risiko für die Studienteilnehmer darstellt .

Ethik

Die Studie wird nicht begonnen, bis die schriftliche Genehmigung der zuständigen Institutional Review Boards (IRB)/Forschungsethikkommission eingeholt wurde.

Während der gesamten Studie werden die Daten nur durch eine Identifikationsnummer und die Initialen des Patienten identifiziert. Jagmed Limited bekräftigt und hält den Grundsatz des Rechts des Patienten auf Schutz vor Eingriffen in die Privatsphäre aufrecht. Während der gesamten Studie werden die Daten nur durch die Randomisierungs-Identifikationsnummer identifiziert.

Datenverarbeitung und Aufzeichnungen

Alle im Rahmen dieser Studie erhobenen Daten fallen unter das irische Gesetz „Data Protection Acts 1988 and 2003“. Alle im Rahmen dieser Studie erhobenen Informationen werden gemäß den Datenschutzgesetzen streng anonym aufbewahrt.

Vor Beginn der Datenerhebung wird vom Forscher ein Datenmanagementplan entwickelt. Alle in der Datenbank des Forschers gespeicherten Daten werden mit einem verschlüsselten Passwort geschützt. Die Anonymität der Patienten wird jederzeit gewahrt, da die Patientendaten verschlüsselt und nicht direkt identifizierbar sind. Der Schlüssel zu den Codebuchinformationen wird separat vom Datensatz in einer verschlüsselten Datei gesichert, auf die nur der Forscher und die Betreuer der Studie zugreifen können.

Auf dem RCSI V: DRIVE wird ein passwortgeschützter Ordner eingerichtet, in dem elektronische Daten sicher gespeichert werden. Alle Hardcopy-Daten werden elektronisch gescannt und im sicheren V: DRIVE-Ordner gespeichert. Hardcopy-Daten werden nach dem Scannen geschreddert und im V:Drive-Ordner gespeichert. Alle auf dem BRH-A2-Gerät gespeicherten Forschungsteilnehmerdaten werden im sicheren V:Drive-Ordner gesichert. Forschungsdaten werden in Übereinstimmung mit den Data Protection Acts 1988 und 2003 für einen Zeitraum von 5 Jahren gespeichert.

Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung

„Der Sponsor ist verantwortlich für die Implementierung und Aufrechterhaltung von Qualitätssicherungs- und Qualitätskontrollsystemen mit schriftlichen SOPs, um sicherzustellen, dass Studien durchgeführt und Daten generiert, dokumentiert (aufgezeichnet) und in Übereinstimmung mit dem Protokoll, den GCP und den geltenden regulatorischen Anforderungen (s )."

„Monitore sollten vom Sponsor ernannt werden. Der Monitor sollte angemessen geschult sein und über die wissenschaftlichen und/oder klinischen Kenntnisse verfügen, die für eine angemessene Überwachung der Studie erforderlich sind.“

„Der Zweck der Studienüberwachung besteht darin, Folgendes zu überprüfen:

• Die Rechte und das Wohlergehen menschlicher Untertanen werden geschützt.
• Die gemeldeten Studiendaten sind korrekt, vollständig und anhand von Quelldokumenten überprüfbar.

Die Durchführung der Studie erfolgt in Übereinstimmung mit den derzeit genehmigten Protokollen/Änderungen, GCP und den geltenden behördlichen Anforderungen (22).