促肾上腺皮质激素对儿童血管内皮生长因子释放的影响研究

问题：长期使用类固醇会引起多种副作用，其中骨骼疾病和肾上腺抑制会导致严重的并发症。 包括骨质减少、骨折和骨坏死在内的骨病非常常见。 在长期使用类固醇的患者中，高达 30-50% 的患者可能会发生骨折，高达 50% 的患者可能会出现低骨密度 (BMD)，并且高达 40% 的患者会出现一定程度的骨坏死。 使用类固醇的另一个常见副作用是抑制 HPA 轴。 这可能会导致患者的内源性皮质醇和 ACTH 生成减少，这可能需要长达几个月的时间才能在停用类固醇后恢复到基线水平。 诊断肾上腺抑制可能很困难。 现有文献表明 ACTH 可以刺激 VEGF 的释放（体外和动物体内研究），这既可以预防骨病，也可以用作外源促肾上腺素给药的标志物。 本研究的主要目标是表明 ACTH 可以增加健康人的 VEGF 水平。

骨骼疾病：如上所述，长期服用类固醇的患者极有可能对骨骼产生显着影响。 糖皮质激素导致成骨细胞凋亡和功能下降，同时减少破骨细胞凋亡，总体上导致骨形成减少和骨吸收增加。 这会导致低 BMD 和骨折。 骨坏死也可能是由于糖皮质激素导致骨骼高风险区域（即股骨头）的血管生成减少。 在兔子身上，一项研究表明，使用 ACTH 可以通过刺激成骨细胞释放 VEGF 来防止骨坏死，VEGF 可以维持流向这些高风险骨骼区域的良好血液。 另一项研究表明，与产生肾上腺皮质醇的肿瘤相比，患有产生 ACTH 的垂体瘤的库欣综合征患者的 BMD 损失更少。 这一结果表明 ACTH 可以防止骨质减少（即使在高类固醇状态下）。 这种保护作用的机制尚不清楚，但可能是通过 VEGF 的 ACTH 刺激。 尚不清楚 ACTH 是否会增加人体中的 VEGF，以及是否会增加所需的剂量和需要确定反应的时间范围。

低剂量 ACTH 刺激试验 (LDAST)：有多种评估肾上腺功能不全 (AI) 的方法，但 LDAST 最适合诊断中枢性 AI 和类固醇诱导的肾上腺抑制 (SIAS)。 Metyrapone 测试非常具体，但它有导致急性 AI 的风险，需要住院才能进行。 胰岛素耐量试验是诊断 AI 的金标准，但也存在引起低血糖的风险。 “标准”或高剂量 (250mcg) ACTH 刺激试验对于诊断原发性 AI 也是一个很好的测试，但可能会导致漏诊中枢性 AI 或 SIAS 患者的假阴性，这可能具有显着的发病率（对中枢性 AI 的敏感性）仅为 73%）。 原发性 AI 也可以诊断为 ACTH 水平升高，但中枢性 AI 和 SIAS 通常具有低至正常的 ACTH。 因此，创建 LDAST 测试以帮助提高中央 AI 患者的诊断率，对中央 AI 的敏感性为 93%。 然而，LDAST 有几个限制。 Cosyntropin 在 250 mcg 小瓶中分配，用于高剂量测试。 并且必须稀释至 1 mcg 用于 LDAST。 该药物还有粘附在静脉输液管上的风险。 因此，偶尔没有真正给予患者，这会导致假阳性结果（皮质醇对 ACTH 反应的缺乏不是因为 AI，而是因为从未接受过促肾上腺素）。 由于这些限制，诊断中央 AI 的特异性为 90%。 这可能会导致口译医师在患者并非真正患有 AI 时诊断出 AI 并开出氢化可的松。

如果 LDAST 有一个阳性对照来显示促肾上腺素适当地到达患者，这将有助于让内分泌学家识别假阳性结果。 如上所述，VEGF 在动物中受到 ACTH 的刺激。 如果 VEGF 水平与皮质醇水平一起测量，并且它们上升到设定的阈值以上，则解释医生会因为知道测试是适当的而感到更自在。 要使 VEGF 成为良好的控制值，它需要对促肾上腺素的反应显着升高，并且需要在一次剂量后迅速升高（LDAST 持续一小时）并且独立于皮质醇反应。 在上述体外研究中，类固醇处理的细胞在 ACTH 处理后一小时内 VEGF 显着升高，并且 VEGF 保持升高长达四个小时。 在一项研究 VEGF 是否可以作为区分成人急性中风和模拟中风的诊断生物标志物的研究中，与平均正常值（四分位数峰值中位数 1700 pg/mL）相比，中风出现时 VEGF 显着升高范围 1500-1900；基线中位数 466，四分位数范围 392-649）。 在这种情况下，假定 VEGF 升高的机制是由于缺氧刺激。 然而，似乎 VEGF 可以被急性刺激（可能在刺激后一小时内）并且能够上升到高于人类正常中值基线值的几个标准差。

VEGF：血管内皮生长因子是一种细胞因子糖蛋白，负责血管生成或新血管的形成。 它还可以维持血管密度、厚度和渗透性，对内皮细胞的存活至关重要。 VEGF 是一个细胞因子家族，VEGF-A 是原型，也是最常见的。 它存在于肺、肾、心脏、肾上腺、骨骼、大脑和其他几个器官中。 在肾上腺内，VEGF 已被证明会受到 ACTH 的刺激，并且可以防止类固醇使用引起的萎缩。 就这项研究而言，重要的是，一项动物研究表明，VEGF 可以被肾上腺外的 ACTH 刺激，即骨骼中的成骨细胞。 成骨细胞具有受 ACTH 刺激的 MC2R 受体，导致 VEGF 水平升高。