Adrenokortikotrooppisen hormonin vaikutus verisuonten endoteelin kasvutekijän vapautumiseen lapsilla -tutkimus

Ongelma: Krooninen steroidien käyttö aiheuttaa monenlaisia ​​sivuvaikutuksia, joista luusairaudet ja lisämunuaisen vajaatoiminta aiheuttavat merkittävää sairastuvuutta. Luusairaus, johon kuuluu osteopenia, murtumat ja osteonekroosi, on hyvin yleinen. Kroonisia steroideja käyttävillä potilailla murtumia voi esiintyä jopa 30–50 prosentilla, matalaa luutiheyttä (BMD) voi esiintyä jopa 50 prosentilla ja jopa 40 prosentilla on jonkinasteista osteonekroosia. Toinen steroidien käytön yleinen sivuvaikutus on HPA-akselin tukahduttaminen. Tämä voi aiheuttaa potilaan endogeenisen kortisolin ja ACTH:n tuotannon vähenemisen, mikä voi kestää useita kuukausia palata lähtötasolle steroidien käytön lopettamisen jälkeen. Lisämunuaisen vajaatoiminnan diagnosointi voi olla vaikeaa. On olemassa kirjallisuutta, joka osoittaa, että ACTH voi stimuloida VEGF:n vapautumista (in vitro- ja eläinin vivo -tutkimukset), joka voi sekä suojata luusairauksia vastaan ​​että käyttää eksogeenisen kosyntropiinin annon markkerina. Tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite on osoittaa, että ACTH voi lisätä VEGF-tasoja terveillä ihmisillä.

Luusairaus: Kuten edellä todettiin, kroonisia steroideja käyttävillä potilailla on suuri riski saada merkittäviä luuvaikutuksia. Glukokortikoidit aiheuttavat osteoblastien apoptoosia ja heikentynyttä toimintaa samalla, kun ne vähentävät osteoklastien apoptoosia, mikä kaiken kaikkiaan johtaa luunmuodostuksen vähenemiseen ja korkeampaan resorptioon. Tämä johtaa alhaiseen BMD:hen ja murtumiin. Osteonekroosi voi johtua myös glukokortikoidista, joka aiheuttaa vähentynyttä angiogeneesiä luun suuren riskin alueilla (eli reisiluun päässä). Kaneissa yksi tutkimus osoitti, että ACTH:n käyttö suojaa osteonekroosilta stimuloimalla osteoblasteja vapauttamaan VEGF:ää, joka ylläpitää hyvää verenkiertoa näillä riskialttiilla luun alueilla. Toinen tutkimus osoitti, että Cushingin oireyhtymää sairastavilla potilailla, joilla oli ACTH:ta tuottavia aivolisäkkeen kasvaimia, oli vähemmän BMD-menetystä kuin niillä, joilla oli lisämunuaisen kortisolia tuottavia kasvaimia. Tämä tulos viittaa siihen, että ACTH suojaa osteopeniaa vastaan ​​(jopa korkeassa steroiditilassa). Tämän suojaavan vaikutuksen mekanismi on epäselvä, mutta se voi johtua VEGF:n ACTH-stimulaatiosta. Ei tiedetä, lisääkö ACTH VEGF:ää ihmisillä ja onko se tarvittava annos ja vasteen aikakehys on määritettävä.

Pienen annoksen ACTH-stimulaatiotesti (LDAST): Lisämunuaisen vajaatoiminnan (AI) arvioimiseen on useita menetelmiä, mutta LDAST on paras diagnosoitaessa keskushermostoa ja steroidien aiheuttamaa lisämunuaisen vajaatoimintaa (SIAS). Metyraponitesti on hyvin spesifinen, mutta se sisältää riskin aiheuttaa akuuttia AI:ta ja vaatii sairaalahoitoa. Insuliinitoleranssitesti on kultainen standardi AI:n diagnosoinnissa, mutta siihen liittyy myös hypoglykemian riski. "Normaali" eli suuren annoksen (250 mikrogrammaa) ACTH-stimulaatiotesti on hyvä testi myös primaarisen tekoälyn diagnosoinnissa, mutta se voi johtaa vääriin negatiivisiin tuloksiin, jotka jäävät huomaamatta potilaita, joilla on keskeinen AI tai SIAS, joilla voi olla merkittävää sairastuvuutta (herkkyys sentraaliselle AI:lle). on vain 73 %). Primaarinen tekoäly voidaan diagnosoida myös kohonneella ACTH-tasolla, mutta keskitetyn AI:n ja SIAS:n ACTH on yleensä matalasta normaaliin. Siksi LDAST-testi luotiin lisäämään sellaisten potilaiden määrää, joilla on diagnosoitu keskeinen tekoäly, ja herkkyys sentraaliselle AI:lle on 93 %. LDAST:lla on kuitenkin useita rajoituksia. Cosyntropin annostellaan 250 mikrogramman injektiopulloissa, joita käytetään suuren annoksen testissä. ja se on laimennettava 1 mikrogrammaan LDAST-arvoa varten. Lääkkeellä on myös riski tarttua IV-letkuihin. Siksi sitä ei toisinaan todellakaan anneta potilaalle, mikä voi aiheuttaa väärän positiivisen tuloksen (ACTH:n kortisolivasteen puute ei johdu AI:sta, vaan siitä, ettei hän koskaan saa kosyntropiinia). Näistä rajoituksista johtuen keskeisen AI:n diagnosoinnin spesifisyys on 90 %. Tämä voi saada tulkitsevan lääkärin diagnosoimaan AI-diagnoosin ja määräämään hydrokortisonia, kun potilaalla ei todellakaan ollut AI.

Jos LDAST:lla olisi positiivinen kontrolli, joka osoittaa, että kosyntropiini pääsi asianmukaisesti potilaaseen, se auttaisi endokrinologia tunnistamaan väärän positiivisen tuloksen. Kuten edellä mainittiin, VEGF:ää stimuloi ACTH eläimissä. Jos VEGF-tasot mitattiin kortisolitasoilla ja ne nousivat asetetun kynnyksen yläpuolelle, tulkitseva lääkäri voisi tuntea olonsa mukavammaksi tietääkseen, että testi on annettu asianmukaisesti. Jotta VEGF olisi hyvä kontrolliarvo, sen pitäisi kohota merkittävästi vastetta kosyntropiiniin, ja sen pitäisi nousta nopeasti ja yhden annoksen jälkeen (LDAST kestää tunnin) ja sen on oltava riippumaton kortisolivasteesta. Yllä olevassa in vitro -tutkimuksessa steroideilla käsitellyt solut kohosivat merkittävästi VEGF:ssä tunnin sisällä ACTH-hoidosta, ja VEGF pysyi koholla jopa neljä tuntia. Tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin, voisiko VEGF olla diagnostinen biomarkkeri erottelemaan akuutti aivohalvaus aikuisilla verrattuna aivohalvauksen jäljittelijöihin, VEGF-arvo kohotti merkittävästi aivohalvauksen esiintymishetkellä keskimääräiseen normaaliarvoon verrattuna (huippumediaani 1700 pg/ml interkvartiileilla vaihteluväli 1500-1900; perustason mediaani 466 ja kvartiiliväli 392-649). VEGF:n nousumekanismin oletettiin johtuvan hypoksia-ärsykkeestä tässä tapauksessa. Näyttää kuitenkin siltä, ​​että VEGF:ää voidaan stimuloida akuutisti (mahdollisesti tunnin sisällä ärsykkeestä) ja sillä on kyky nousta useisiin standardipoikkeamiin normaalin perustason keskiarvon yläpuolelle ihmisillä.

VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor on sytokiiniglykoproteiini, joka on vastuussa angiogeneesistä tai uusien verisuonten muodostumisesta. Se voi myös ylläpitää verisuonten tiheyttä, paksuutta ja läpäisevyyttä, ja se on elintärkeää endoteelisolujen selviytymiselle. VEGF on sytokiiniperhe, jonka prototyyppi ja yleisin on VEGF-A. Sitä löytyy keuhkoista, munuaisista, sydämestä, lisämunuaisista, luusta, aivoista ja useista muista elimistä. Lisämunuaisen sisällä ACTH:n on osoitettu stimuloivan VEGF:ää, ja se voi suojata atrofiaa vastaan ​​steroidien käytössä. Tämän tutkimuksen kannalta tärkeä eläintutkimus osoitti, että ACTH voi stimuloida VEGF:ää lisämunuaisten ulkopuolella, nimittäin luun osteoblasteissa. Osteoblasteissa on MC2R-reseptori, jota ACTH stimuloi, mikä johtaa VEGF-tasojen nousuun.