Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Влияние адренокортикотропного гормона на высвобождение сосудистого эндотелиального фактора роста у детей в исследовании

20 февраля 2019 г. обновлено: Ryan Heksch, Nationwide Children's Hospital

Влияние адренокортикотропного гормона на высвобождение эндотелиального фактора роста сосудов у здоровых детей и подростков

Заболевания костей и угнетение функции надпочечников — два из многих побочных эффектов применения стероидов в педиатрии. Доказательства показали, что адренокортикотропный гормон (АКТГ) защищает от неблагоприятного воздействия стероидов на кости у животных и моделей in vitro, но это еще не было оценено на людях. Предложенный в этих исследованиях механизм заключается в том, что АКТГ стимулирует остеобласты в костях к высвобождению сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), который увеличивает васкуляризацию в участках кости с высоким риском. Это потенциально может защитить от остеонекроза и остеопении, которые могут привести к переломам костей, если их не предотвратить. Высвобождение VEGF можно также использовать для демонстрации того, что имело место введение экзогенного АКТГ. Это может быть важно при диагностике надпочечниковой недостаточности (АН). Одним из тестов для оценки центрального ИИ является тест стимуляции низкими дозами АКТГ (LDAST). Этот тест имеет высокий уровень ложноположительных результатов из-за технических ограничений. Однако, если уровень АКТГ-стимулированного VEGF может быть измерен во время теста в качестве маркера правильности проведения теста, это позволит правильно интерпретировать результаты (и выявить ложноположительные результаты), что уменьшит количество пациентов. неправильно поставлен диагноз центрального ИИ.

В этом исследовании примут участие десять здоровых детей и подростков в возрасте от 9 до 18 лет, чтобы оценить влияние АКТГ на уровни VEGF. Исследователи будут измерять реакцию VEGF и кортизола на введение низкой дозы и высокой дозы косинтропина (синтетический аналог АКТГ, используемый в этом тесте). Гипотеза этого исследования состоит в том, что VEGF и кортизол будут увеличиваться после введения косинтропина. В настоящее время никакие другие исследования не показали, что VEGF реагирует на АКТГ у людей. Если гипотеза верна, результаты будут иметь два основных следствия. VEGF можно использовать в качестве маркера введения АКТГ во время LDAST для выявления ложноположительных тестов. Во-вторых, это поможет дальнейшим исследованиям того, можно ли использовать АКТГ для защиты от заболеваний костей у пациентов, получающих высокие дозы стероидов. Могут быть проведены дальнейшие исследования, чтобы оценить, будет ли этот эффект одинаковым у пациентов с ИИ или угнетением надпочечников, вызванным стероидами.

Обзор исследования

Подробное описание

Проблема: Хроническое употребление стероидов вызывает широкий спектр побочных эффектов, из которых заболевания костей и подавление надпочечников вызывают значительную заболеваемость. Болезни костей, которые включают остеопению, переломы и остеонекроз, очень распространены. У пациентов, постоянно принимающих стероиды, переломы могут возникать в 30-50% случаев, низкая минеральная плотность костной ткани (МПКТ) может возникать в 50% случаев, и до 40% имеют некоторую степень остеонекроза. Другим распространенным побочным эффектом использования стероидов является подавление оси HPA. Это может привести к снижению выработки эндогенного кортизола и АКТГ у пациента, что может занять до нескольких месяцев, чтобы вернуться к исходному уровню после прекращения приема стероидов. Диагностика надпочечниковой супрессии может быть затруднена. Имеются литературные данные, показывающие, что АКТГ может стимулировать высвобождение VEGF (in vitro и в исследованиях на животных in vivo), который может защищать от заболеваний костей и использоваться в качестве маркера экзогенного введения косинтропина. Основная цель этого исследования — показать, что АКТГ может повышать уровень VEGF у здоровых людей.

Заболевание костей: как указано выше, пациенты, постоянно принимающие стероиды, подвержены высокому риску значительных костных эффектов. Глюкокортикоиды вызывают апоптоз остеобластов и снижение функции, одновременно уменьшая апоптоз остеокластов, что в целом приводит к снижению образования кости и более высокой резорбции. Это приводит к низкой МПК и переломам. Остеонекроз также может быть вызван глюкокортикоидами, вызывающими снижение ангиогенеза в участках кости с высоким риском (например, в головке бедренной кости). На кроликах одно исследование показало, что использование АКТГ защищает от остеонекроза, стимулируя остеобласты к высвобождению VEGF, который поддерживает хороший кровоток в этих областях кости с высоким риском. Другое исследование показало, что у пациентов с синдромом Кушинга и опухолями гипофиза, продуцирующими АКТГ, наблюдалась меньшая потеря МПК, чем у пациентов с опухолями, продуцирующими кортизол надпочечников. Этот результат указывает на то, что АКТГ защищает от остеопении (даже при высоком уровне стероидов). Механизм этого защитного эффекта неясен, но он может быть обусловлен стимуляцией VEGF АКТГ. Неизвестно, увеличивает ли АКТГ уровень VEGF у людей, и если да, то необходимо определить необходимую дозу и временные рамки ответа.

Тест стимуляции низкими дозами АКТГ (LDAST): Существует несколько методов оценки надпочечниковой недостаточности (AI), однако LDAST лучше всего подходит для диагностики центрального AI и стероид-индуцированной надпочечниковой супрессии (SIAS). Тест на метирапон очень специфичен, но он несет в себе риск вызвать острый ИИ и требует госпитализации для проведения. Тест на толерантность к инсулину является золотым стандартом диагностики ИИ, но также несет в себе риск возникновения гипогликемии. «Стандартный» или тест с высокой дозой (250 мкг) стимуляции АКТГ также является хорошим тестом для диагностики первичного ИИ, но может привести к ложноотрицательным результатам, которые пропускают пациентов с центральным ИИ или SIAS, которые могут иметь значительную заболеваемость (чувствительность к центральному ИИ). составляет всего 73%). Первичный ИИ также может быть диагностирован по повышенному уровню АКТГ, но центральный ИИ и SIAS обычно имеют низкий или нормальный уровень АКТГ. Таким образом, тест LDAST был создан, чтобы помочь увеличить частоту диагностирования пациентов с центральным ИИ, с чувствительностью для центрального ИИ на уровне 93%. Однако у LDAST есть несколько ограничений. Косинтропин выпускается во флаконах по 250 мкг, которые используются для теста с высокой дозой. и должен быть разбавлен до 1 мкг для LDAST. Лекарство также рискует прилипнуть к внутривенной трубке. Поэтому иногда его не дают пациенту по-настоящему, что может привести к ложноположительному результату (отсутствие реакции кортизола на АКТГ происходит не из-за ИИ, а из-за того, что он никогда не получал косинтропин). Из-за этих ограничений специфичность диагностики центрального ИИ составляет 90%. Это может привести к тому, что врач-интерпретатор диагностирует ИИ и пропишет гидрокортизон, когда у пациента действительно не было ИИ.

Если бы LDAST имел положительный контроль, чтобы показать, что косинтропин надлежащим образом достиг пациента, это помогло бы эндокринологу распознать ложноположительный результат. Как указано выше, VEGF стимулируется АКТГ у животных. Если уровни VEGF измерялись вместе с уровнями кортизола, и они поднимались выше установленного порога, врач-интерпретатор мог чувствовать себя более комфортно, зная, что тест был проведен надлежащим образом. Чтобы VEGF был хорошим контрольным значением, он должен иметь значительное повышение в ответ на косинтропин, быстрое повышение после одной дозы (LDAST длится один час) и не зависеть от реакции кортизола. В приведенном выше исследовании in vitro в клетках, обработанных стероидами, наблюдалось значительное повышение VEGF в течение одного часа после обработки АКТГ, и VEGF оставался повышенным до четырех часов. В исследовании, изучавшем, может ли VEGF быть диагностическим биомаркером для дифференциации острого инсульта у взрослых и лиц, имитирующих инсульт, было обнаружено значительное повышение VEGF во время проявления инсульта по сравнению со средним нормальным значением (пиковое медианное значение 1700 пг/мл с межквартильным диапазон 1500-1900, базовая медиана 466 с межквартильным диапазоном 392-649). Предполагается, что в этом случае механизм повышения уровня VEGF связан со стимулом гипоксии. Тем не менее, похоже, что VEGF может быть быстро стимулирован (потенциально в течение одного часа после стимула) и имеет способность повышаться на несколько стандартных отклонений выше нормального медианного исходного значения у людей.

VEGF: сосудистый эндотелиальный фактор роста представляет собой цитокиновый гликопротеин, который отвечает за ангиогенез или образование новых кровеносных сосудов. Он также может поддерживать плотность, толщину и проницаемость кровеносных сосудов и жизненно важен для выживания эндотелиальных клеток. VEGF представляет собой семейство цитокинов, прототипом и наиболее распространенным из которых является VEGF-A. Он находится в легких, почках, сердце, надпочечниках, костях, головном мозге и некоторых других органах. Было показано, что в надпочечниках VEGF стимулируется АКТГ и может защищать от атрофии при использовании стероидов. Что касается этого исследования, важно отметить, что исследование на животных показало, что VEGF может стимулироваться АКТГ вне надпочечников, а именно в остеобластах в костях. Остеобласты имеют рецептор MC2R, который стимулируется АКТГ, что приводит к повышению уровня VEGF.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

10

Фаза

  • Ранняя фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 9 лет до 17 лет (Ребенок)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • В день тестирования испытуемым будет от 9 до 18 лет.

Критерий исключения:

  • В настоящее время принимает какие-либо лекарства, кроме безрецептурных лекарств (безрецептурные лекарства будут прекращены в день исследования)
  • Использование стероидов в течение предшествующих шести месяцев (включая внутривенные, пероральные, ингаляционные и интраназальные стероиды)
  • Использование оральных контрацептивов в течение предшествующих шести месяцев
  • Любые хронические заболевания
  • Беременность

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Диагностика
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Рука для тестирования стимуляции АКТГ
Косинтропин 1 мкг в/в (низкая доза) будет вводиться субъектам в t=0 минут, а косинтропин 250 мкг (высокая доза) в/в будет вводиться субъектам в t=60 минут. (Все испытуемые находились в одной руке и имели одинаковый протокол).
Косинтропин 1 мкг в/в вводили субъектам в t=0
Косинтропин 250 мкг внутривенно вводили субъектам в t = 60

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Разница между исходным уровнем VEGF и максимальным уровнем VEGF после введения низких доз косинтропина у здоровых детей и подростков
Временное ограничение: От t=0 минут до t=60 минут (всего 1 час)
Перед введением Косинтропина будет получен уровень VEGF. 1 мкг косинтропина будет вводиться при t=0, затем через 30 и 60 минут будет измерен VEGF. Исследователи проведут сравнение пикового уровня VEGF в плазме (более высокий из 30- и 60-минутных уровней) после стимуляции низкой дозой по сравнению с исходными уровнями VEGF.
От t=0 минут до t=60 минут (всего 1 час)

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Разница между исходным уровнем VEGF и максимальным уровнем VEGF после введения высоких доз косинтропина у здоровых детей и подростков
Временное ограничение: От t=60 минут до t=180 минут (всего 2 часа)
После 60-минутного забора крови будет введена высокая доза (250 мкг) косинтропина. Уровни VEGF будут измеряться каждые 30 минут в течение еще 2 часов (t=90, 120, 150, 180 мин). Исследователи проведут сравнение пикового уровня VEGF в плазме (самый высокий из уровней через 90, 120, 150, 180 минут) после стимуляции высокой дозой по сравнению с исходными уровнями VEGF.
От t=60 минут до t=180 минут (всего 2 часа)

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Следователи

  • Главный следователь: Ryan Heksch, MD, Nationwide Children's Hospital

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

1 октября 2017 г.

Первичное завершение (Действительный)

31 октября 2018 г.

Завершение исследования (Действительный)

31 января 2019 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

2 октября 2017 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

12 октября 2018 г.

Первый опубликованный (Действительный)

17 октября 2018 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

21 февраля 2019 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

20 февраля 2019 г.

Последняя проверка

1 февраля 2019 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Нет

Описание плана IPD

Не планирую делиться IPD

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться