Effekt av adrenokortikotropisk hormon på vaskulær endotelial vekstfaktorfrigjøring i barnestudie

Problem: Kronisk steroidbruk forårsaker et bredt spekter av bivirkninger, hvorav bensykdom og binyresuppresjon forårsaker betydelig sykelighet. Beinsykdom, som inkluderer osteopeni, brudd og osteonekrose, er svært vanlig. Hos pasienter på kroniske steroider kan brudd oppstå i opptil 30-50 %, lav benmineraltetthet (BMD) kan forekomme hos opptil 50 %, og opptil 40 % har en viss grad av osteonekrose. En annen vanlig bivirkning av steroidbruk er undertrykkelse av HPA-aksen. Dette kan føre til at en pasients endogene kortisol- og ACTH-produksjon reduseres, noe som kan ta opptil flere måneder å gå tilbake til baseline etter seponering av steroider. Diagnostisering av binyresuppresjon kan være vanskelig. Det finnes litteratur som viser at ACTH kan stimulere frigjøring av VEGF (in vitro og in vivo dyrestudier), som både kan være beskyttende mot beinsykdom og brukes som en markør for eksogen cosyntropin-administrasjon. Hovedmålet med denne studien er å vise at ACTH kan øke VEGF-nivåer hos friske mennesker.

Bensykdom: Som nevnt ovenfor har pasienter som tar kroniske steroider høy risiko for betydelige beineffekter. Glukokortikoider forårsaker osteoblastapoptose og nedsatt funksjon samtidig som de reduserer apoptose av osteoklaster, noe som totalt sett resulterer i redusert bendannelse og høyere resorpsjon. Dette fører til lav BMD og brudd. Osteonekrose kan også skyldes at glukokortikoid forårsaker redusert angiogenese i høyrisikoområder av bein (dvs. lårbenshodet). Hos kaniner viste en studie at bruk av ACTH beskytter mot osteonekrose ved å stimulere osteoblaster til å frigjøre VEGF, som opprettholder god blodstrøm til disse høyrisikoområdene av bein. En annen studie viste at pasienter med Cushings syndrom med ACTH-produserende hypofysetumorer hadde mindre BMD-tap enn de med binyrekortisolproduserende svulster. Dette resultatet peker mot at ACTH er beskyttende mot osteopeni (selv i høy steroidtilstand). Mekanismen for denne beskyttende effekten er uklar, men kan være gjennom ACTH-stimulering av VEGF. Det er ukjent om ACTH øker VEGF hos mennesker, og om det gjør det, må den nødvendige dosen og tidsrammen for responsen bestemmes.

Lavdose ACTH-stimuleringstest (LDAST): Det finnes flere metoder for å evaluere binyrebarksvikt (AI), men LDAST er best for å diagnostisere sentral AI og steroidindusert binyrebarksuppresjon (SIAS). Metyrapone-testen er veldig spesifikk, men den medfører risiko for å forårsake akutt AI og krever sykehusinnleggelse for å administrere. Insulintoleransetesten er gullstandarden for diagnostisering av AI, men medfører også risiko for å forårsake hypoglykemi. "Standard" eller høydose (250mcg) ACTH-stimuleringstest er også en god test for å diagnostisere primær AI, men kan resultere i falske negative resultater som savner pasienter med sentral AI eller SIAS, som kan ha betydelig sykelighet (sensitivitet for sentral AI) er bare 73 %). Primær AI kan også diagnostiseres med forhøyet ACTH-nivå, men sentral AI og SIAS har vanligvis lav til normal ACTH. Derfor ble LDAST-testen laget for å øke frekvensen av pasienter med sentral AI som blir diagnostisert, med en sensitivitet for sentral AI på 93 %. Det er imidlertid flere begrensninger for LDAST. Cosyntropin dispenseres i 250 mcg hetteglass, som brukes til høydosetesten. og må fortynnes til 1 mcg for LDAST. Medisinen risikerer også å feste seg til IV-slangen. Derfor er det noen ganger ikke virkelig gitt til pasienten, noe som kan forårsake et falskt positivt resultat (manglen på kortisolrespons på ACTH skyldes ikke AI, men på grunn av aldri å motta cosyntropin). På grunn av disse begrensningene er spesifisiteten for diagnostisering av sentral AI 90 %. Dette kan få den tolkende legen til å diagnostisere AI, og foreskrive et hydrokortison, når pasienten ikke virkelig hadde AI.

Hvis LDAST hadde en positiv kontroll for å vise at cosyntropinet nådde pasienten på riktig måte, ville det hjelpe å la endokrinologen gjenkjenne et falskt positivt resultat. Som nevnt ovenfor stimuleres VEGF av ACTH i dyr. Hvis VEGF-nivåer ble målt med kortisolnivåer, og de steg over en fastsatt terskel, kunne den tolkende legen føle seg mer komfortabel med å vite at testen ble administrert riktig. For at VEGF skal være en god kontrollverdi, må den ha en betydelig økning i responsen på cosyntropin, og den må øke raskt og etter én dose (LDASTen varer en time) og være uavhengig av kortisolresponsen. I in vitro-studien ovenfor hadde steroidbehandlede celler betydelig økning i VEGF innen én time etter ACTH-behandling, og VEGF holdt seg forhøyet i opptil fire timer. I en studie som undersøkte om VEGF kunne være en diagnostisk biomarkør for å skille akutt hjerneslag hos voksne versus hjerneslag, var det en signifikant økning av VEGF på tidspunktet for slagpresentasjonen sammenlignet med gjennomsnittlig normalverdi (topp median 1700 pg/ml med interkvartil område på 1500-1900; baseline median 466 med interkvartilområde på 392-649). Mekanismen for økning i VEGF ble postulert å skyldes en hypoksistimulus i dette tilfellet. Det ser imidlertid ut til at VEGF kan stimuleres akutt (potensielt innen én time etter en stimulus) og har evnen til å stige til flere standardavvik over normal median baselineverdi hos mennesker.

VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor er et cytokinglykoprotein som er ansvarlig for angiogenese, eller dannelsen av nye blodkar. Det kan også opprettholde blodkartetthet, tykkelse og permeabilitet, og det er avgjørende for overlevelse av endotelceller. VEGF er en familie av cytokiner, med VEGF-A som prototypen og mest vanlig. Det finnes i lungene, nyrene, hjertet, binyrene, bein, hjernen og flere andre organer. Innenfor binyrene har VEGF vist seg å bli stimulert av ACTH og kan være beskyttende mot atrofi ved bruk av steroider. Viktig i forhold til denne studien, viste en dyrestudie at VEGF kan stimuleres av ACTH utenfor binyrene, nemlig i osteoblaster i bein. Osteoblaster har en MC2R-reseptor som stimuleres av ACTH, noe som fører til en økning i VEGF-nivåer.