Effet de l'hormone adrénocorticotrope sur la libération du facteur de croissance endothélial vasculaire chez les enfants

Problème : L'utilisation chronique de stéroïdes entraîne un large éventail d'effets secondaires, parmi lesquels les maladies osseuses et la suppression surrénalienne entraînent une morbidité importante. Les maladies osseuses, qui comprennent l'ostéopénie, les fractures et l'ostéonécrose, sont très courantes. Chez les patients sous stéroïdes chroniques, des fractures peuvent survenir jusqu'à 30 à 50 %, une faible densité minérale osseuse (DMO) peut survenir jusqu'à 50 % et jusqu'à 40 % présentent un certain degré d'ostéonécrose. Un autre effet secondaire courant de l'utilisation de stéroïdes est la suppression de l'axe HPA. Cela peut entraîner une réduction de la production endogène de cortisol et d'ACTH d'un patient, ce qui peut prendre jusqu'à plusieurs mois pour revenir à la ligne de base après l'arrêt des stéroïdes. Diagnostiquer la suppression surrénalienne peut être difficile. Il existe une littérature montrant que l'ACTH peut stimuler la libération de VEGF (études in vitro et chez l'animal in vivo), qui peuvent à la fois être protecteurs contre les maladies osseuses et être utilisés comme marqueur de l'administration exogène de cosyntropine. L'objectif principal de cette étude est de montrer que l'ACTH peut augmenter les niveaux de VEGF chez les humains en bonne santé.

Maladie osseuse : comme indiqué ci-dessus, les patients prenant des stéroïdes chroniques présentent un risque élevé d'effets osseux importants. Les glucocorticoïdes provoquent l'apoptose des ostéoblastes et une diminution de la fonction tout en diminuant simultanément l'apoptose des ostéoclastes, ce qui entraîne globalement une diminution de la formation osseuse et une résorption plus élevée. Cela conduit à une faible DMO et à des fractures. L'ostéonécrose peut également être due aux glucocorticoïdes provoquant une diminution de l'angiogenèse dans les zones osseuses à haut risque (c'est-à-dire la tête fémorale). Chez le lapin, une étude a démontré que l'utilisation d'ACTH protège contre l'ostéonécrose en stimulant les ostéoblastes pour libérer le VEGF, qui maintient un bon flux sanguin vers ces zones osseuses à haut risque. Une autre étude a démontré que les patients atteints du syndrome de Cushing atteints de tumeurs hypophysaires productrices d'ACTH avaient moins de perte de DMO que ceux atteints de tumeurs productrices de cortisol surrénalien. Ce résultat indique que l'ACTH protège contre l'ostéopénie (même dans un état riche en stéroïdes). Le mécanisme de cet effet protecteur n'est pas clair mais pourrait être dû à la stimulation par l'ACTH du VEGF. On ne sait pas si l'ACTH augmente le VEGF chez l'homme et si c'est le cas, la dose nécessaire et le délai de réponse doivent être déterminés.

Test de stimulation à l'ACTH à faible dose (LDAST) : Il existe plusieurs méthodes pour évaluer l'insuffisance surrénalienne (IA), mais le LDAST est le meilleur pour diagnostiquer l'IA centrale et la suppression surrénalienne induite par les stéroïdes (SIAS). Le test Metyrapone est très spécifique, mais il comporte le risque de provoquer une IA aiguë et nécessite une hospitalisation pour être administré. Le test de tolérance à l'insuline est l'étalon-or pour diagnostiquer l'IA, mais comporte également le risque de provoquer une hypoglycémie. Le test de stimulation à l'ACTH « standard » ou à forte dose (250 mcg) est également un bon test pour diagnostiquer l'IA primaire, mais peut entraîner des faux négatifs qui manquent les patients atteints d'IA centrale ou de SIAS, ce qui peut avoir une morbidité importante (sensibilité pour l'IA centrale n'est que de 73 %). L'IA primaire peut également être diagnostiquée avec un taux d'ACTH élevé, mais l'IA centrale et le SIAS ont généralement un ACTH faible à normal. Par conséquent, le test LDAST a été créé pour aider à augmenter le taux de diagnostic de patients atteints d'IA centrale, avec une sensibilité pour l'IA centrale de 93 %. Cependant, il existe plusieurs limites au LDAST. La cosyntropine est distribuée dans des flacons de 250 mcg, qui sont utilisés pour le test à haute dose. et doit être dilué à 1 mcg pour le LDAST. Le médicament court également le risque de coller à la tubulure IV. Par conséquent, il n'est parfois pas vraiment administré au patient, ce qui peut entraîner un résultat faussement positif (l'absence de réponse du cortisol à l'ACTH n'est pas due à l'IA, mais au fait de ne jamais recevoir de cosyntropine). En raison de ces limitations, la spécificité pour le diagnostic de l'IA centrale est de 90 %. Cela peut amener le médecin interprète à diagnostiquer une IA, et à prescrire une hydrocortisone, alors que le patient n'a pas vraiment eu d'IA.

Si le LDAST avait un contrôle positif pour montrer que la cosyntropine a atteint le patient de manière appropriée, cela aiderait l'endocrinologue à reconnaître un résultat faussement positif. Comme indiqué ci-dessus, le VEGF est stimulé par l'ACTH chez les animaux. Si les niveaux de VEGF étaient mesurés avec les niveaux de cortisol et qu'ils dépassaient un seuil défini, le médecin interprète pourrait se sentir plus à l'aise en sachant que le test a été administré de manière appropriée. Pour que le VEGF soit une bonne valeur de contrôle, il devrait avoir une augmentation significative en réponse à la cosyntropine, et devrait augmenter rapidement et après une dose (le LDAST dure une heure) et être indépendant de la réponse du cortisol. Dans l'étude in vitro ci-dessus, les cellules traitées aux stéroïdes ont présenté une augmentation significative du VEGF dans l'heure suivant le traitement à l'ACTH, et le VEGF est resté élevé jusqu'à quatre heures. Dans une étude visant à déterminer si le VEGF pouvait être un biomarqueur diagnostique pour différencier l'AVC aigu chez l'adulte de l'AVC imitant, il y avait une élévation significative du VEGF au moment de la présentation de l'AVC par rapport à la valeur normale moyenne (pic médian de 1 700 pg/mL avec interquartile gamme de 1500-1900 ; médiane de base 466 avec intervalle interquartile de 392-649). Le mécanisme d'augmentation du VEGF a été postulé comme étant dû à un stimulus d'hypoxie dans ce cas. Cependant, il semble que le VEGF puisse être stimulé de manière aiguë (potentiellement dans l'heure suivant un stimulus) et ait la capacité de s'élever à plusieurs écarts-types au-dessus de la valeur de référence médiane normale chez l'homme.

VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor est une glycoprotéine cytokine responsable de l'angiogenèse ou de la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Il peut également maintenir la densité, l'épaisseur et la perméabilité des vaisseaux sanguins, et il est vital pour la survie des cellules endothéliales. Le VEGF est une famille de cytokines, le VEGF-A étant le prototype et le plus courant. On le trouve dans les poumons, les reins, le cœur, les surrénales, les os, le cerveau et plusieurs autres organes. Dans la surrénale, il a été démontré que le VEGF est stimulé par l'ACTH et peut protéger contre l'atrophie lors de l'utilisation de stéroïdes. Important en ce qui concerne cette étude, une étude animale a montré que le VEGF peut être stimulé par l'ACTH en dehors des glandes surrénales, notamment dans les ostéoblastes osseux. Les ostéoblastes possèdent un récepteur MC2R qui est stimulé par l'ACTH, entraînant une augmentation des taux de VEGF.