Estudo do efeito do hormônio adrenocorticotrópico na liberação do fator de crescimento endotelial vascular em crianças

Problema: O uso crônico de esteróides causa uma ampla gama de efeitos colaterais, dos quais doença óssea e supressão adrenal causam morbidade significativa. A doença óssea, que inclui osteopenia, fraturas e osteonecrose, é muito comum. Em pacientes em uso crônico de esteróides, fraturas podem ocorrer em até 30-50%, baixa densidade mineral óssea (DMO) pode ocorrer em até 50% e até 40% apresentam algum grau de osteonecrose. Outro efeito colateral comum do uso de esteroides é a supressão do eixo HPA. Isso pode fazer com que a produção endógena de cortisol e ACTH do paciente seja reduzida, o que pode levar vários meses para retornar à linha de base após a interrupção dos esteróides. Diagnosticar a supressão adrenal pode ser difícil. Existe literatura mostrando que o ACTH pode estimular a liberação de VEGF (estudos in vitro e in vivo em animais), que podem ser protetores contra doenças ósseas e usados ​​como um marcador da administração exógena de cosintropina. O principal objetivo deste estudo é mostrar que o ACTH pode aumentar os níveis de VEGF em humanos saudáveis.

Doença óssea: Conforme mencionado acima, os pacientes que tomam esteróides crônicos correm alto risco de efeitos ósseos significativos. Os glicocorticóides causam apoptose dos osteoblastos e diminuição da função, ao mesmo tempo em que diminuem a apoptose dos osteoclastos, resultando globalmente em diminuição da formação óssea e maior reabsorção. Isso leva a baixa DMO e fraturas. A osteonecrose também pode ser causada por glicocorticóides, causando diminuição da angiogênese em áreas ósseas de alto risco (ou seja, a cabeça do fêmur). Em coelhos, um estudo demonstrou que o uso de ACTH protege contra a osteonecrose ao estimular os osteoblastos a liberar VEGF, o que mantém um bom fluxo sanguíneo para essas áreas ósseas de alto risco. Outro estudo demonstrou que pacientes com Síndrome de Cushing com tumores hipofisários produtores de ACTH tiveram menos perda de DMO do que aqueles com tumores produtores de cortisol adrenal. Esse resultado indica que o ACTH é protetor contra a osteopenia (mesmo em um estado de esteroides elevados). O mecanismo para este efeito protetor não é claro, mas pode ser através da estimulação do ACTH do VEGF. Não se sabe se o ACTH aumenta o VEGF em humanos e, se aumentar, a dose necessária e o período de resposta precisam ser determinados.

Teste de estimulação de ACTH de baixa dose (LDAST): Existem vários métodos para avaliar a insuficiência adrenal (AI), no entanto, o LDAST é melhor para diagnosticar AI central e supressão adrenal induzida por esteroides (SIAS). O teste de Metirapona é muito específico, mas traz o risco de causar IA aguda e requer hospitalização para ser administrado. O teste de tolerância à insulina é o padrão-ouro para o diagnóstico de IA, mas também traz o risco de causar hipoglicemia. O teste de estimulação de ACTH "padrão" ou de alta dose (250mcg) também é um bom teste para diagnosticar IA primária, mas pode resultar em falsos negativos que não detectam pacientes com IA central ou SIAS, que podem ter morbidade significativa (sensibilidade para IA central é de apenas 73%). A AI primária também pode ser diagnosticada com um nível elevado de ACTH, mas a AI central e a SIAS geralmente têm ACTH baixo a normal. Portanto, o teste LDAST foi criado para ajudar a aumentar a taxa de diagnóstico de pacientes com IA central, com uma sensibilidade para IA central de 93%. No entanto, existem várias limitações para o LDAST. A cosintropina é dispensada em frascos de 250 mcg, que são usados ​​para o teste de alta dose. e deve ser diluído para 1 mcg para o LDAST. A medicação também corre o risco de aderir ao tubo IV. Portanto, às vezes não é realmente administrado ao paciente, o que pode causar um resultado falso positivo (a falta de resposta do cortisol ao ACTH não se deve à IA, mas ao fato de nunca ter recebido cosintropina). Devido a essas limitações, a especificidade para o diagnóstico de IA central é de 90%. Isso pode fazer com que o médico assistente faça o diagnóstico de IA e prescreva uma hidrocortisona, quando o paciente realmente não tem IA.

Se o LDAST tivesse um controle positivo para mostrar que a cosintropina atingiu o paciente adequadamente, isso ajudaria a permitir que o endocrinologista reconhecesse um resultado falso positivo. Como afirmado acima, o VEGF é estimulado pelo ACTH em animais. Se os níveis de VEGF fossem medidos com os níveis de cortisol e eles subissem acima de um limite definido, o médico intérprete poderia se sentir mais confortável sabendo que o teste foi administrado adequadamente. Para o VEGF ser um bom valor de controle, ele precisaria ter um aumento significativo em resposta à cosintropina, e precisaria subir rapidamente e após uma dose (o LDAST dura uma hora) e ser independente da resposta do cortisol. No estudo in vitro acima, as células tratadas com esteroides tiveram um aumento significativo no VEGF dentro de uma hora após o tratamento com ACTH, e o VEGF permaneceu elevado por até quatro horas. Em um estudo analisando se o VEGF poderia ser um biomarcador de diagnóstico para diferenciar AVC agudo em adultos versus AVC simulado, houve uma elevação significativa de VEGF no momento da apresentação do AVC em comparação com o valor normal médio (mediana de pico de 1700 pg/mL com interquartil intervalo de 1500-1900; mediana da linha de base 466 com intervalo interquartil de 392-649). O mecanismo para o aumento do VEGF foi postulado como sendo devido a um estímulo de hipóxia neste caso. No entanto, parece que o VEGF pode ser estimulado de forma aguda (potencialmente dentro de uma hora após um estímulo) e tem a capacidade de aumentar para vários desvios padrão acima do valor mediano normal da linha de base em humanos.

VEGF: Fator de Crescimento Endotelial Vascular é uma citocina glicoproteína responsável pela angiogênese, ou a formação de novos vasos sanguíneos. Também pode manter a densidade, espessura e permeabilidade dos vasos sanguíneos, e é vital para a sobrevivência das células endoteliais. O VEGF é uma família de citocinas, sendo o VEGF-A o protótipo e o mais comum. É encontrado nos pulmões, rins, coração, supra-renais, ossos, cérebro e vários outros órgãos. Dentro da adrenal, o VEGF demonstrou ser estimulado pelo ACTH e pode ser protetor contra a atrofia no uso de esteroides. Importante para este estudo, um estudo em animais mostrou que o VEGF pode ser estimulado pelo ACTH fora das glândulas supra-renais, nomeadamente em osteoblastos no osso. Os osteoblastos possuem um receptor MC2R que é estimulado pelo ACTH, levando a um aumento nos níveis de VEGF.