Effekt av adrenokortikotropiskt hormon på vaskulär endoteltillväxtfaktorfrisättning i barnstudie

Problem: Kronisk steroidanvändning orsakar ett brett spektrum av biverkningar, varav bensjukdom och binjuresuppression orsakar betydande sjuklighet. Skelettsjukdom, som inkluderar osteopeni, frakturer och osteonekros, är mycket vanligt. Hos patienter på kroniska steroider kan frakturer uppstå hos upp till 30-50 %, låg bentäthet (BMD) kan uppstå hos upp till 50 %, och upp till 40 % har någon grad av osteonekros. En annan vanlig biverkning av steroidanvändning är undertryckande av HPA-axeln. Detta kan leda till att en patients endogena kortisol- och ACTH-produktion minskar, vilket kan ta upp till flera månader att återgå till baslinjen efter avslutad behandling med steroider. Att diagnostisera binjurebarksuppression kan vara svårt. Det finns litteratur som visar att ACTH kan stimulera frisättning av VEGF (in vitro och djurstudier in vivo), som både kan vara skyddande mot bensjukdom och användas som en markör för exogen cosyntropin-administrering. Det primära målet med denna studie är att visa att ACTH kan öka VEGF-nivåerna hos friska människor.

Skelettsjukdom: Som nämnts ovan löper patienter som tar kroniska steroider hög risk för betydande skeletteffekter. Glukokortikoider orsakar osteoblastapoptos och nedsatt funktion samtidigt som de minskar apoptos av osteoklaster, vilket totalt sett resulterar i minskad benbildning och högre resorption. Detta leder till låg BMD och frakturer. Osteonekros kan också bero på att glukokortikoid orsakar minskad angiogenes i högriskområden av ben (dvs lårbenshuvudet). På kaniner visade en studie att användning av ACTH skyddar mot osteonekros genom att stimulera osteoblaster att frigöra VEGF, vilket upprätthåller ett bra blodflöde till dessa ben med hög risk. En annan studie visade att patienter med Cushings syndrom med ACTH-producerande hypofystumörer hade mindre BMD-förlust än de med binjurekortisolproducerande tumörer. Detta resultat pekar mot att ACTH är skyddande mot osteopeni (även i ett högt steroidtillstånd). Mekanismen för denna skyddande effekt är oklar men kan vara genom ACTH-stimulering av VEGF. Det är okänt om ACTH ökar VEGF hos människor och om det gör det måste den dos som behövs och tidsramen för svaret bestämmas.

Lågdos ACTH-stimuleringstest (LDAST): Det finns flera metoder för att utvärdera binjurebarksvikt (AI), men LDAST är bäst för att diagnostisera central AI och steroidinducerad binjurebarksuppression (SIAS). Metyrapone-testet är mycket specifikt, men det medför risk för att orsaka akut AI och kräver en sjukhusvistelse för att administrera. Insulintoleranstestet är guldstandarden för att diagnostisera AI, men medför också risken att orsaka hypoglykemi. ACTH-stimuleringstestet "standard" eller högdos (250 mcg) är ett bra test också för att diagnostisera primär AI, men kan resultera i falska negativa resultat som missar patienter med central AI eller SIAS, som kan ha betydande sjuklighet (känslighet för central AI) är bara 73 %). Primär AI kan också diagnostiseras med en förhöjd ACTH-nivå, men central AI och SIAS har vanligtvis en låg till normal ACTH. Därför skapades LDAST-testet för att hjälpa till att öka andelen patienter med central AI som diagnostiseras, med en känslighet för central AI på 93 %. Det finns dock flera begränsningar för LDAST. Cosyntropin dispenseras i 250 mcg injektionsflaskor, som används för högdostestet. och måste spädas till 1 mikrogram för LDAST. Läkemedlet riskerar också att fastna i IV-slangen. Därför ges det ibland inte riktigt till patienten, vilket kan orsaka ett falskt positivt resultat (avsaknaden av kortisolsvar på ACTH beror inte på AI, utan på att man aldrig får cosyntropin). På grund av dessa begränsningar är specificiteten för diagnos av central AI 90 %. Detta kan få den tolkande läkaren att diagnostisera AI och ordinera hydrokortison, när patienten inte verkligen har AI.

Om LDAST hade en positiv kontroll för att visa att cosyntropinet på lämpligt sätt nådde patienten, skulle det hjälpa att låta endokrinologen känna igen ett falskt positivt resultat. Som nämnts ovan stimuleras VEGF av ACTH i djur. Om VEGF-nivåer mättes med kortisolnivåer, och de steg över ett fastställt tröskelvärde, kunde den tolkande läkaren känna sig mer bekväm med att veta att testet administrerades på rätt sätt. För att VEGF ska vara ett bra kontrollvärde skulle det behöva ha en signifikant ökning som svar på cosyntropin, och skulle behöva stiga snabbt och efter en dos (LDAST varar en timme) och vara oberoende av kortisolsvaret. I in vitro-studien ovan hade steroidbehandlade celler signifikant ökning av VEGF inom en timme efter ACTH-behandling, och VEGF förblev förhöjd i upp till fyra timmar. I en studie som tittade på huruvida VEGF kunde vara en diagnostisk biomarkör för att skilja akut stroke hos vuxna jämfört med strokehärmare, var det en signifikant förhöjning av VEGF vid tidpunkten för strokepresentation jämfört med det genomsnittliga normalvärdet (toppmedian 1700 pg/ml med interkvartil intervall på 1500-1900; baslinjemedian 466 med interkvartilintervall på 392-649). Mekanismen för ökning av VEGF antogs bero på en hypoxistimulans i detta fall. Det verkar dock som om VEGF kan stimuleras akut (potentiellt inom en timme efter en stimulans) och har förmågan att stiga till flera standardavvikelser över det normala medianbaslinjevärdet hos människor.

VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor är ett cytokinglykoprotein som är ansvarigt för angiogenes eller bildandet av nya blodkärl. Det kan också upprätthålla blodkärlens täthet, tjocklek och permeabilitet, och det är viktigt för endotelcellers överlevnad. VEGF är en familj av cytokiner, där VEGF-A är prototypen och vanligast. Det finns i lungor, njurar, hjärta, binjurar, ben, hjärna och flera andra organ. Inom binjuren har VEGF visat sig stimuleras av ACTH och kan vara skyddande mot atrofi vid steroidanvändning. Viktigt med hänsyn till denna studie, en djurstudie visade att VEGF kan stimuleras av ACTH utanför binjurarna, nämligen i osteoblaster i ben. Osteoblaster har en MC2R-receptor som stimuleras av ACTH, vilket leder till en ökning av VEGF-nivåerna.