Estudio del efecto de la hormona adrenocorticotrópica sobre la liberación del factor de crecimiento endotelial vascular en niños

Problema: El uso crónico de esteroides causa una amplia gama de efectos secundarios, de los cuales la enfermedad ósea y la supresión suprarrenal causan una morbilidad significativa. La enfermedad ósea, que incluye osteopenia, fracturas y osteonecrosis, es muy común. En pacientes con esteroides crónicos, pueden ocurrir fracturas hasta en un 30-50%, baja densidad mineral ósea (DMO) puede ocurrir hasta en un 50% y hasta un 40% tiene algún grado de osteonecrosis. Otro efecto secundario común del uso de esteroides es la supresión del eje HPA. Esto puede hacer que se reduzca la producción endógena de cortisol y ACTH de un paciente, lo que puede demorar varios meses en volver a la línea base después de suspender los esteroides. El diagnóstico de la supresión suprarrenal puede ser difícil. Existe literatura que muestra que la ACTH puede estimular la liberación de VEGF (estudios in vitro e in vivo en animales), que puede proteger contra la enfermedad ósea y usarse como marcador de la administración de cosintropina exógena. El objetivo principal de este estudio es demostrar que la ACTH puede aumentar los niveles de VEGF en humanos sanos.

Enfermedad ósea: como se indicó anteriormente, los pacientes que toman esteroides de forma crónica tienen un alto riesgo de sufrir efectos óseos significativos. Los glucocorticoides provocan la apoptosis de los osteoblastos y una disminución de la función al mismo tiempo que disminuyen la apoptosis de los osteoclastos, lo que en general da como resultado una disminución de la formación ósea y una mayor reabsorción. Esto conduce a una DMO baja y fracturas. La osteonecrosis también puede deberse a que los glucocorticoides provocan una disminución de la angiogénesis en áreas óseas de alto riesgo (es decir, la cabeza femoral). En conejos, un estudio demostró que el uso de ACTH protege contra la osteonecrosis al estimular los osteoblastos para que liberen VEGF, lo que mantiene un buen flujo sanguíneo en estas áreas óseas de alto riesgo. Otro estudio demostró que los pacientes con síndrome de Cushing con tumores hipofisarios productores de ACTH tenían menos pérdida de DMO que aquellos con tumores productores de cortisol suprarrenal. Este resultado apunta a que la ACTH protege contra la osteopenia (incluso en un estado alto de esteroides). El mecanismo de este efecto protector no está claro, pero podría ser a través de la estimulación con ACTH de VEGF. Se desconoce si la ACTH aumenta el VEGF en humanos y, si lo hace, es necesario determinar la dosis necesaria y el período de tiempo de la respuesta.

Prueba de estimulación con dosis bajas de ACTH (LDAST): existen varios métodos para evaluar la insuficiencia suprarrenal (IA), sin embargo, la LDAST es mejor para diagnosticar la IA central y la supresión suprarrenal inducida por esteroides (SIAS). La prueba de metirapona es muy específica, pero conlleva el riesgo de causar una IA aguda y requiere una hospitalización para administrarla. La prueba de tolerancia a la insulina es el estándar de oro para diagnosticar la IA, pero también conlleva el riesgo de causar hipoglucemia. La prueba de estimulación con ACTH "estándar" o de dosis alta (250 mcg) también es una buena prueba para diagnosticar la IA primaria, pero puede dar como resultado falsos negativos que pasan por alto a los pacientes con IA central o SIAS, que pueden tener una morbilidad significativa (sensibilidad a la IA central). es sólo el 73%). La IA primaria también se puede diagnosticar con un nivel elevado de ACTH, pero la IA central y el SIAS suelen tener una ACTH baja o normal. Por lo tanto, la prueba LDAST se creó para ayudar a aumentar la tasa de diagnóstico de IA central en pacientes, con una sensibilidad para la IA central del 93 %. Sin embargo, existen varias limitaciones para el LDAST. Cosyntropin se dispensa en viales de 250 mcg, que se utilizan para la prueba de dosis alta. y debe diluirse a 1 mcg para el LDAST. El medicamento también corre el riesgo de adherirse al tubo intravenoso. Por lo tanto, en ocasiones no se administra verdaderamente al paciente, lo que puede causar un resultado falso positivo (la falta de respuesta del cortisol a la ACTH no se debe a la IA, sino a que nunca recibió cosintropina). Debido a estas limitaciones, la especificidad para el diagnóstico de IA central es del 90%. Esto puede hacer que el médico intérprete diagnostique IA y prescriba una hidrocortisona, cuando el paciente realmente no tenía IA.

Si el LDAST tuviera un control positivo para mostrar que la cosintropina llegó adecuadamente al paciente, ayudaría a permitir que el endocrinólogo reconozca un resultado falso positivo. Como se indicó anteriormente, VEGF es estimulado por ACTH en animales. Si los niveles de VEGF se midieron con los niveles de cortisol y aumentaron por encima de un umbral establecido, el médico que interpretó podría sentirse más cómodo sabiendo que la prueba se administró de manera adecuada. Para que VEGF sea un buen valor de control, debería tener un aumento significativo en respuesta a la cosintropina, y debería aumentar rápidamente y después de una dosis (el LDAST dura una hora) y ser independiente de la respuesta del cortisol. En el estudio in vitro anterior, las células tratadas con esteroides tuvieron un aumento significativo de VEGF dentro de una hora del tratamiento con ACTH, y VEGF permaneció elevado hasta por cuatro horas. En un estudio que analizó si VEGF podría ser un biomarcador de diagnóstico para diferenciar el accidente cerebrovascular agudo en adultos frente a los imitadores de accidente cerebrovascular, hubo una elevación significativa de VEGF en el momento de la presentación del accidente cerebrovascular en comparación con el valor normal promedio (mediana máxima de 1700 pg/mL con intercuartil rango de 1500-1900; mediana inicial 466 con rango intercuartílico de 392-649). Se postuló que el mecanismo para el aumento de VEGF se debía a un estímulo de hipoxia en este caso. Sin embargo, parece que el VEGF puede estimularse de forma aguda (potencialmente dentro de una hora de un estímulo) y tiene la capacidad de aumentar varias desviaciones estándar por encima del valor de referencia medio normal en humanos.

VEGF: Factor de Crecimiento Endotelial Vascular es una glicoproteína de citoquina que es responsable de la angiogénesis, o la formación de nuevos vasos sanguíneos. También puede mantener la densidad, el grosor y la permeabilidad de los vasos sanguíneos, y es vital para la supervivencia de las células endoteliales. VEGF es una familia de citoquinas, siendo VEGF-A el prototipo y el más común. Se encuentra en los pulmones, los riñones, el corazón, las glándulas suprarrenales, los huesos, el cerebro y varios otros órganos. Dentro de las suprarrenales, se ha demostrado que el VEGF es estimulado por la ACTH y puede proteger contra la atrofia en el uso de esteroides. Importante con respecto a este estudio, un estudio en animales mostró que VEGF puede ser estimulado por ACTH fuera de las glándulas suprarrenales, es decir, en los osteoblastos en los huesos. Los osteoblastos tienen un receptor MC2R que es estimulado por ACTH, lo que provoca un aumento en los niveles de VEGF.