小児研究における血管内皮増殖因子放出に対する副腎皮質刺激ホルモンの影響

問題: 慢性的なステロイドの使用は広範囲の副作用を引き起こし、そのうちの骨疾患と副腎抑制は重大な病的状態を引き起こします. 骨減少症、骨折、骨壊死などの骨疾患は非常に一般的です。 ステロイドを常用している患者では、最大 30 ～ 50% で骨折が発生する可能性があり、最大 50% で低骨密度 (BMD) が発生する可能性があり、最大 40% である程度の骨壊死が発生する可能性があります。 ステロイド使用のもう 1 つの一般的な副作用は、HPA 軸の抑制です。 これにより、患者の内因性コルチゾールと ACTH 産生が減少する可能性があり、ステロイドを中止した後、ベースラインに戻るまでに最大数か月かかる場合があります。 副腎抑制の診断は難しい場合があります。 ACTH が VEGF の放出を刺激できることを示す文献が存在し (in vitro および in animal in vivo 研究)、これは骨疾患を予防し、外因性コシントロピン投与のマーカーとして使用できます。 この研究の主な目的は、ACTH が健康なヒトの VEGF レベルを上昇させることができることを示すことです。

骨疾患: 上記のように、ステロイドを慢性的に服用している患者は、重大な骨への影響のリスクが高くなります。 グルココルチコイドは、骨芽細胞のアポトーシスを引き起こし、機能を低下させると同時に、破骨細胞のアポトーシスを減少させ、全体として骨形成の減少と再吸収の増加をもたらします。 これにより、骨密度が低下し、骨折につながります。 骨壊死は、グルココルチコイドが骨のリスクの高い領域（すなわち、大腿骨頭）の血管新生を減少させることにも起因する可能性があります。 ウサギでは、ACTH の使用が骨芽細胞を刺激して VEGF を放出させることで骨壊死を防ぐことが実証されました。 別の研究では、ACTH 産生下垂体腫瘍を有するクッシング症候群患者は、副腎コルチゾール産生腫瘍を有する患者よりも BMD 損失が少ないことが示されました。 この結果は、ACTH が骨減少症に対して保護的であることを示しています (高ステロイド状態であっても)。 この保護効果のメカニズムは不明ですが、VEGF の ACTH 刺激によるものである可能性があります。 ACTHがヒトのVEGFを増加させるかどうかは不明であり、必要な用量と応答の時間枠を決定する必要があります.

低用量 ACTH 刺激試験 (LDAST): 副腎機能不全 (AI) を評価する方法はいくつかありますが、中枢性 AI およびステロイド誘発性副腎抑制 (SIAS) の診断には LDAST が最適です。 メチラポン検査は非常に特異的ですが、急性 AI を引き起こすリスクがあり、管理には入院が必要です。 インスリン負荷試験は、AI を診断するためのゴールド スタンダードですが、低血糖を引き起こすリスクもあります。 「標準」または高用量 (250mcg) の ACTH 刺激検査は、一次 AI の診断にも適していますが、重大な罹患率 (中央 AI に対する感度はわずか 73% です)。 プライマリ AI も ACTH レベルの上昇で診断できますが、中枢性 AI と SIAS は通常、ACTH が低値から正常値です。 したがって、LDAST テストは、中央 AI の患者の診断率を高めるために作成され、中央 AI の感度は 93% です。 ただし、LDAST にはいくつかの制限があります。 コシントロピンは、高用量試験に使用される 250 mcg バイアルに調剤されます。 LDAST では 1 mcg に希釈する必要があります。 薬は、IV チューブに付着するリスクもあります。 したがって、偽陽性の結果を引き起こす可能性があります (ACTH に対するコルチゾール応答の欠如は、AI によるものではなく、コシントロピンをまったく投与されていないことが原因です)。 これらの制限により、中央 AI を診断するための特異性は 90% です。 これにより、患者が本当に AI を持っていない場合でも、通訳する医師が AI を診断し、ヒドロコルチゾンを処方する可能性があります。

コシントロピンが適切に患者に到達したことを示す陽性対照が LDAST にあれば、内分泌学者が偽陽性の結果を認識するのに役立ちます。 上記のように、VEGF は動物の ACTH によって刺激されます。 VEGFレベルがコルチゾールレベルで測定され、それらが設定されたしきい値を超えた場合、解釈する医師は、テストが適切に実施されたことを知ってより快適に感じることができます. VEGF が適切な対照値であるためには、コシントロピンに応答して有意に上昇する必要があり、1 回の投与後に急速に上昇し (LDAST は 1 時間持続する)、コルチゾール応答とは無関係である必要があります。 上記の in vitro 研究では、ステロイド処理細胞は、ACTH 処理の 1 時間以内に VEGF が大幅に上昇し、VEGF は最大 4 時間上昇したままでした。 VEGF が成人の急性脳卒中と脳卒中模倣者を区別するための診断バイオマーカーになり得るかどうかを調べた研究では、平均正常値 (ピーク中央値 1700 pg/mL と四分位数) と比較して、脳卒中の提示時に VEGF の有意な上昇がありました。範囲は 1500 ～ 1900、ベースラインの中央値は 466、四分位範囲は 392 ～ 649）。 この場合の VEGF 上昇のメカニズムは、低酸素刺激によるものであると仮定されました。 しかし、VEGF は急激に刺激される可能性があり (潜在的には刺激から 1 時間以内に)、人間の通常のベースライン値の中央値より数標準偏差まで上昇する能力があるようです.

VEGF: 血管内皮成長因子は、血管新生または新しい血管の形成に関与するサイトカイン糖タンパク質です。 また、血管の密度、厚さ、透過性を維持することもでき、内皮細胞の生存に不可欠です。 VEGF はサイトカインのファミリーであり、VEGF-A がプロトタイプであり、最も一般的です。 肺、腎臓、心臓、副腎、骨、脳、および他のいくつかの臓器に見られます。 副腎内では、VEGF は ACTH によって刺激されることが示されており、ステロイド使用による萎縮を防ぐことができます。 この研究に関して重要なことは、動物実験では、副腎の外側、つまり骨の骨芽細胞で、ACTH によって VEGF が刺激される可能性があることが示されたことです。 骨芽細胞には、ACTH によって刺激される MC2R 受容体があり、VEGF レベルの上昇につながります。