Effekt af adrenokortikotropisk hormon på vaskulær endotelvækstfaktorfrigivelse i børneundersøgelse

Problem: Kronisk steroidbrug forårsager en lang række bivirkninger, hvoraf knoglesygdom og binyrebarksuppression forårsager betydelig sygelighed. Knoglesygdom, som omfatter osteopeni, frakturer og osteonekrose, er meget almindelig. Hos patienter på kroniske steroider kan frakturer forekomme hos op til 30-50 %, lav knoglemineraltæthed (BMD) kan forekomme hos op til 50 %, og op til 40 % har en vis grad af osteonekrose. En anden almindelig bivirkning af steroidbrug er undertrykkelse af HPA-aksen. Dette kan medføre, at en patients endogene kortisol- og ACTH-produktion reduceres, hvilket kan tage op til flere måneder at vende tilbage til baseline efter seponering af steroider. Diagnosticering af binyrebarksuppression kan være vanskelig. Der findes litteratur, der viser, at ACTH kan stimulere frigivelse af VEGF (in vitro og in vivo dyreforsøg), som både kan være beskyttende mod knoglesygdomme og bruges som en markør for eksogen cosyntropin-administration. Det primære mål med denne undersøgelse er at vise, at ACTH kan øge VEGF-niveauer hos raske mennesker.

Knoglesygdom: Som nævnt ovenfor har patienter, der tager kroniske steroider, høj risiko for betydelige knoglepåvirkninger. Glukokortikoider forårsager osteoblastapoptose og nedsat funktion, mens de samtidig mindsker apoptose af osteoklaster, hvilket samlet set resulterer i nedsat knogledannelse og højere resorption. Dette fører til lav BMD og brud. Osteonekrose kan også skyldes glukokortikoid, der forårsager nedsat angiogenese i højrisikoområder af knogler (dvs. lårbenshovedet). Hos kaniner viste en undersøgelse, at brug af ACTH beskytter mod osteonekrose ved at stimulere osteoblaster til at frigive VEGF, som opretholder god blodgennemstrømning til disse højrisikoområder af knogler. En anden undersøgelse viste, at patienter med Cushings syndrom med ACTH-producerende hypofysetumorer havde mindre BMD-tab end dem med binyrekortisol-producerende tumorer. Dette resultat peger mod, at ACTH er beskyttende mod osteopeni (selv i en høj steroidtilstand). Mekanismen for denne beskyttende effekt er uklar, men kan være gennem ACTH-stimulering af VEGF. Det er ukendt, om ACTH øger VEGF hos mennesker, og om det gør, skal den nødvendige dosis og tidsramme for responset bestemmes.

Lavdosis ACTH-stimuleringstest (LDAST): Der er flere metoder til at evaluere binyrebarkinsufficiens (AI), men LDAST er bedst til at diagnosticere central AI og steroid-induceret binyrebarksuppression (SIAS). Metyrapone-testen er meget specifik, men den indebærer risiko for at forårsage akut AI og kræver en hospitalsindlæggelse at administrere. Insulintolerancetesten er guldstandarden for diagnosticering af AI, men indebærer også risikoen for at forårsage hypoglykæmi. "Standard" eller højdosis (250mcg) ACTH-stimuleringstest er også en god test til at diagnosticere primær AI, men kan resultere i falske negative resultater, der savner patienter med central AI eller SIAS, som kan have betydelig morbiditet (følsomhed for central AI) er kun 73 %). Primær AI kan også diagnosticeres med et forhøjet ACTH-niveau, men central AI og SIAS har normalt et lavt til normalt ACTH. Derfor blev LDAST-testen oprettet for at hjælpe med at øge antallet af patienter med central AI, der bliver diagnosticeret, med en følsomhed for central AI på 93 %. Der er dog flere begrænsninger for LDAST. Cosyntropin dispenseres i 250 mcg hætteglas, som bruges til højdosistesten. og skal fortyndes til 1 mcg for LDAST. Medicinen risikerer også at klæbe til IV-slangen. Derfor er det lejlighedsvis ikke rigtig givet til patienten, hvilket kan forårsage et falsk positivt resultat (manglen på cortisol-respons på ACTH skyldes ikke AI, men på grund af aldrig at have modtaget cosyntropin). På grund af disse begrænsninger er specificiteten for diagnosticering af central AI 90 %. Dette kan få den tolkende læge til at diagnosticere AI og ordinere en hydrocortison, når patienten ikke virkelig havde AI.

Hvis LDAST'en havde en positiv kontrol for at vise, at cosyntropinet korrekt nåede patienten, ville det hjælpe at tillade endokrinologen at genkende et falsk positivt resultat. Som nævnt ovenfor stimuleres VEGF af ACTH i dyr. Hvis VEGF-niveauer blev målt med cortisol-niveauer, og de steg over en fastsat tærskel, kunne den tolkende læge føle sig mere tryg ved at vide, at testen blev administreret korrekt. For at VEGF skal være en god kontrolværdi, skal den have en signifikant stigning i respons på cosyntropin, og den skal stige hurtigt og efter én dosis (LDAST'en varer en time) og være uafhængig af cortisolresponsen. I in vitro-studiet ovenfor havde steroidbehandlede celler signifikant stigning i VEGF inden for en time efter ACTH-behandling, og VEGF forblev forhøjet i op til fire timer. I en undersøgelse, der undersøgte, om VEGF kunne være en diagnostisk biomarkør til at differentiere akut slagtilfælde hos voksne versus slagtilfælde, var der en signifikant stigning i VEGF på tidspunktet for slagtilfælde-præsentation sammenlignet med den gennemsnitlige normale værdi (peak median 1700 pg/mL med interkvartil område på 1500-1900; baseline median 466 med interkvartilområde på 392-649). Mekanismen for stigning i VEGF blev postuleret til at skyldes en hypoxistimulus i dette tilfælde. Det ser dog ud til, at VEGF kan stimuleres akut (potentielt inden for en time efter en stimulus) og har evnen til at stige til adskillige standardafvigelser over den normale mediane basislinjeværdi hos mennesker.

VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor er et cytokinglycoprotein, der er ansvarlig for angiogenese eller dannelsen af ​​nye blodkar. Det kan også opretholde blodkardensitet, tykkelse og permeabilitet, og det er afgørende for endotelcellernes overlevelse. VEGF er en familie af cytokiner, hvor VEGF-A er prototypen og den mest almindelige. Det findes i lunger, nyrer, hjerte, binyrer, knogler, hjerne og flere andre organer. I binyrerne har VEGF vist sig at blive stimuleret af ACTH og kan være beskyttende mod atrofi ved steroidbrug. Vigtigt i forhold til denne undersøgelse viste et dyrestudie, at VEGF kan stimuleres af ACTH uden for binyrerne, nemlig i osteoblaster i knogler. Osteoblaster har en MC2R-receptor, der stimuleres af ACTH, hvilket fører til en stigning i VEGF-niveauer.