Vliv adrenokortikotropního hormonu na uvolňování vaskulárního endoteliálního růstového faktoru u dětí Studie

Problém: Chronické užívání steroidů způsobuje širokou škálu vedlejších účinků, z nichž onemocnění kostí a suprese nadledvin způsobují významnou nemocnost. Onemocnění kostí, které zahrnuje osteopenii, zlomeniny a osteonekrózu, je velmi časté. U pacientů na chronických steroidech se zlomeniny mohou objevit až v 30-50 %, nízká kostní minerální denzita (BMD) se může objevit až v 50 % a až 40 % má určitý stupeň osteonekrózy. Dalším častým vedlejším účinkem užívání steroidů je potlačení osy HPA. To může způsobit snížení produkce endogenního kortizolu a ACTH u pacienta, což může trvat až několik měsíců, než se po vysazení steroidů vrátí na výchozí hodnoty. Diagnostika adrenální suprese může být obtížná. Existuje literatura ukazující, že ACTH může stimulovat uvolňování VEGF (in vitro a ve studiích in vivo na zvířatech), který může být protektivní proti onemocnění kostí a může být použit jako marker podávání exogenního kosyntropinu. Primárním cílem této studie je ukázat, že ACTH může zvýšit hladiny VEGF u zdravých lidí.

Onemocnění kostí: Jak je uvedeno výše, pacienti užívající chronické steroidy jsou vystaveni vysokému riziku významných účinků na kosti. Glukokortikoidy způsobují apoptózu osteoblastů a sníženou funkci při současném snížení apoptózy osteoklastů, což má celkově za následek sníženou tvorbu kosti a vyšší resorpci. To vede k nízké BMD a zlomeninám. Osteonekróza může být také způsobena tím, že glukokortikoid způsobuje sníženou angiogenezi ve vysoce rizikových oblastech kosti (tj. hlavice femuru). U králíků jedna studie prokázala, že užívání ACTH chrání před osteonekrózou tím, že stimuluje osteoblasty k uvolňování VEGF, který udržuje dobrý průtok krve do těchto vysoce rizikových oblastí kosti. Další studie prokázala, že pacienti s Cushingovým syndromem s nádory hypofýzy produkujícími ACTH měli menší ztrátu BMD než pacienti s nádory produkujícími kortizol nadledvin. Tento výsledek ukazuje na to, že ACTH je protektivní proti osteopenii (dokonce i ve stavu s vysokým obsahem steroidů). Mechanismus tohoto ochranného účinku je nejasný, ale mohl by být způsoben ACTH stimulací VEGF. Není známo, zda ACTH zvyšuje VEGF u lidí a zda je to nutné, je třeba určit potřebnou dávku a časový rámec odpovědi.

Nízkodávkový ACTH stimulační test (LDAST): Existuje několik metod pro hodnocení adrenální insuficience (AI), nicméně LDAST je nejlepší pro diagnostiku centrální AI a steroidy indukované adrenální suprese (SIAS). Metyrapone test je velmi specifický, ale nese s sebou riziko vyvolání akutní AI a vyžaduje hospitalizaci k podání. Inzulínový toleranční test je zlatým standardem pro diagnostiku AI, ale také nese riziko způsobení hypoglykémie. „Standardní“ nebo vysokodávkový (250 mcg) ACTH stimulační test je také dobrým testem pro diagnostiku primární AI, ale může vést k falešně negativním výsledkům, které postrádají pacienty s centrální AI nebo SIAS, kteří mohou mít významnou morbiditu (citlivost na centrální AI je pouze 73 %). Primární AI lze také diagnostikovat se zvýšenou hladinou ACTH, ale centrální AI a SIAS mají obvykle nízkou až normální hodnotu ACTH. Proto byl vytvořen test LDAST, aby pomohl zvýšit počet pacientů s diagnostikovanou centrální AI, s citlivostí na centrální AI 93 %. Existuje však několik omezení LDAST. Cosyntropin se vydává v 250 mcg lahvičkách, které se používají pro test s vysokou dávkou. a musí být naředěn na 1 mcg pro LDAST. Lék také představuje riziko přilepení k IV hadici. Proto není příležitostně pacientovi skutečně podán, což může způsobit falešně pozitivní výsledek (chybějící odezva kortizolu na ACTH není způsobena AI, ale tím, že nikdy nedostával kosyntropin). Kvůli těmto omezením je specifičnost pro diagnostiku centrální AI 90 %. To může způsobit, že tlumočnický lékař diagnostikuje AI a předepíše hydrokortizon, když pacient skutečně AI nemá.

Pokud by LDAST měla pozitivní kontrolu, která by ukázala, že se kosyntropin správně dostal k pacientovi, pomohlo by endokrinologovi umožnit rozpoznat falešně pozitivní výsledek. Jak je uvedeno výše, VEGF je u zvířat stimulován ACTH. Pokud byly hladiny VEGF měřeny s hladinami kortizolu a ty stouply nad stanovenou prahovou hodnotu, mohl by se tlumočník cítit pohodlněji, kdyby věděl, že test byl proveden správně. Aby byl VEGF dobrou kontrolní hodnotou, musel by mít významný vzestup v reakci na kosyntropin a musel by se zvýšit rychle a po jedné dávce (LDAST trvá jednu hodinu) a být nezávislý na odpovědi kortizolu. Ve výše uvedené in vitro studii měly buňky ošetřené steroidy významný vzestup VEGF během jedné hodiny po léčbě ACTH a VEGF zůstal zvýšený po dobu až čtyř hodin. Ve studii zaměřené na to, zda by VEGF mohl být diagnostickým biomarkerem pro odlišení akutní mrtvice u dospělých od imitátorů mrtvice, došlo k významnému zvýšení VEGF v době projevu mrtvice ve srovnání s průměrnou normální hodnotou (střední vrchol 1700 pg/ml s interkvartilní rozsah 1500-1900; základní medián 466 s interkvartilním rozsahem 392-649). Předpokládá se, že v tomto případě je mechanismus nárůstu VEGF způsoben stimulem hypoxie. Zdá se však, že VEGF může být akutně stimulován (potenciálně během jedné hodiny po stimulu) a má schopnost vyšplhat se na několik standardních odchylek nad normální střední základní hodnotu u lidí.

VEGF: Vaskulární endoteliální růstový faktor je cytokinový glykoprotein, který je zodpovědný za angiogenezi neboli tvorbu nových krevních cév. Může také udržovat hustotu, tloušťku a propustnost krevních cév a je životně důležitý pro přežití endoteliálních buněk. VEGF je rodina cytokinů, přičemž VEGF-A je prototyp a nejběžnější. Nachází se v plicích, ledvinách, srdci, nadledvinách, kostech, mozku a několika dalších orgánech. V nadledvinách se ukázalo, že VEGF je stimulován ACTH a může být ochranným faktorem proti atrofii při užívání steroidů. V souvislosti s touto studií je důležité, že studie na zvířatech ukázala, že VEGF může být stimulován ACTH mimo nadledvinky, konkrétně v osteoblastech v kosti. Osteoblasty mají receptor MC2R, který je stimulován ACTH, což vede ke zvýšení hladin VEGF.