Effect van adrenocorticotroop hormoon op vasculaire endotheliale groeifactorafgifte bij kinderenonderzoek

Probleem: chronisch gebruik van steroïden veroorzaakt een breed scala aan bijwerkingen, waarvan botziekte en bijniersuppressie aanzienlijke morbiditeit veroorzaken. Botziekte, waaronder osteopenie, fracturen en osteonecrose, komt veel voor. Bij patiënten die chronische steroïden gebruiken, kunnen fracturen optreden bij tot 30-50%, lage botmineraaldichtheid (BMD) kan optreden bij tot 50% en tot 40% heeft een zekere mate van osteonecrose. Een andere veel voorkomende bijwerking van het gebruik van steroïden is onderdrukking van de HPA-as. Dit kan ertoe leiden dat de endogene cortisol- en ACTH-productie van een patiënt wordt verminderd, wat enkele maanden kan duren om terug te keren naar de uitgangswaarde na stopzetting van steroïden. Het diagnosticeren van bijniersuppressie kan moeilijk zijn. Er is literatuur die aantoont dat ACTH de afgifte van VEGF kan stimuleren (in vitro en in vivo studies bij dieren), die zowel beschermend kunnen zijn tegen botziekte als kunnen worden gebruikt als marker voor exogene toediening van cosyntropine. Het primaire doel van deze studie is om aan te tonen dat ACTH de VEGF-waarden bij gezonde mensen kan verhogen.

Botziekte: Zoals hierboven vermeld, lopen patiënten die chronische steroïden gebruiken een hoog risico op significante boteffecten. Glucocorticoïden veroorzaken apoptose van osteoblasten en verminderde functie, terwijl tegelijkertijd de apoptose van osteoclasten wordt verminderd, wat in het algemeen resulteert in verminderde botvorming en hogere resorptie. Dit leidt tot lage BMD en fracturen. Osteonecrose kan ook het gevolg zijn van glucocorticoïden die verminderde angiogenese veroorzaken in botgebieden met een hoog risico (d.w.z. de heupkop). Bij konijnen toonde een studie aan dat het gebruik van ACTH beschermt tegen osteonecrose door osteoblasten te stimuleren om VEGF vrij te maken, wat zorgt voor een goede doorbloeding van deze botgebieden met een hoog risico. Een andere studie toonde aan dat patiënten met het Cushing-syndroom met ACTH-producerende hypofysetumoren minder BMD-verlies hadden dan patiënten met bijniercortisol-producerende tumoren. Deze uitkomst wijst erop dat ACTH beschermend is tegen osteopenie (zelfs in een hoge steroïde toestand). Het mechanisme voor dit beschermende effect is onduidelijk, maar zou kunnen komen door ACTH-stimulatie van VEGF. Het is niet bekend of ACTH VEGF bij mensen verhoogt en of dit het geval is, de benodigde dosis en het tijdsbestek van de respons moeten worden bepaald.

Lage dosis ACTH-stimulatietest (LDAST): Er zijn verschillende methoden om bijnierinsufficiëntie (AI) te evalueren, maar de LDAST is het beste voor de diagnose van centrale AI en door steroïden geïnduceerde bijniersuppressie (SIAS). De Metyrapone-test is zeer specifiek, maar brengt het risico met zich mee van het veroorzaken van acute AI en vereist een ziekenhuisopname om toe te dienen. De insulinetolerantietest is de gouden standaard voor het diagnosticeren van AI, maar brengt ook het risico met zich mee hypoglykemie te veroorzaken. De "standaard" of hooggedoseerde (250mcg) ACTH-stimulatietest is ook een goede test voor het diagnosticeren van primaire AI, maar kan resulteren in fout-negatieven die patiënten met centrale AI of SIAS missen, die aanzienlijke morbiditeit kunnen hebben (gevoeligheid voor centrale AI slechts 73%). Primaire AI kan ook worden gediagnosticeerd met een verhoogd ACTH-niveau, maar centrale AI en SIAS hebben meestal een lage tot normale ACTH. Daarom is de LDAST-test gemaakt om het aantal patiënten met centrale AI dat wordt gediagnosticeerd te helpen verhogen, met een gevoeligheid voor centrale AI van 93%. Er zijn echter verschillende beperkingen aan de LDAST. Cosyntropin wordt geleverd in injectieflacons van 250 mcg, die worden gebruikt voor de test met hoge doses. en moet worden verdund tot 1 mcg voor de LDAST. Het medicijn loopt ook het risico vast te houden aan IV-slangen. Daarom wordt het af en toe niet echt aan de patiënt gegeven, wat een vals-positief resultaat kan veroorzaken (het gebrek aan cortisolrespons op ACTH is niet te wijten aan AI, maar aan het nooit ontvangen van cosyntropine). Vanwege deze beperkingen is de specificiteit voor het diagnosticeren van centrale AI 90%. Dit kan ertoe leiden dat de interpreterende arts AI diagnosticeert en een hydrocortison voorschrijft, terwijl de patiënt niet echt AI had.

Als de LDAST een positieve controle had om aan te tonen dat de cosyntropine de patiënt op de juiste manier bereikte, zou het de endocrinoloog helpen om een ​​vals-positief resultaat te herkennen. Zoals hierboven vermeld, wordt VEGF bij dieren gestimuleerd door ACTH. Als VEGF-niveaus werden gemeten met cortisolspiegels en ze kwamen boven een bepaalde drempel uit, zou de interpreterende arts zich meer op zijn gemak voelen in de wetenschap dat de test op de juiste manier werd afgenomen. Om VEGF een goede controlewaarde te laten zijn, zou het een significante stijging van de respons op cosyntropine moeten hebben, en zou het snel en na één dosis moeten stijgen (de LDAST duurt een uur) en onafhankelijk zijn van de cortisolrespons. In de in vitro-studie hierboven hadden met steroïden behandelde cellen een significante stijging van VEGF binnen een uur na ACTH-behandeling, en VEGF bleef tot vier uur lang verhoogd. In een onderzoek waarin werd gekeken of VEGF een diagnostische biomarker zou kunnen zijn om acute beroerte bij volwassenen te onderscheiden van beroerte-nabootsers, was er een significante verhoging van VEGF op het moment van de beroerte in vergelijking met de gemiddelde normale waarde (piekmediaan 1700 pg/ml met interkwartiel bereik van 1500-1900; baseline mediaan 466 met interkwartielbereik van 392-649). Aangenomen werd dat het mechanisme voor stijging van VEGF in dit geval het gevolg was van een hypoxie-stimulus. Het lijkt er echter op dat VEGF acuut kan worden gestimuleerd (mogelijk binnen een uur na een stimulus) en het vermogen heeft om te stijgen tot verschillende standaarddeviaties boven de normale mediane basislijnwaarde bij mensen.

VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor is een cytokine-glycoproteïne dat verantwoordelijk is voor angiogenese of de vorming van nieuwe bloedvaten. Het kan ook de dichtheid, dikte en permeabiliteit van bloedvaten behouden, en het is van vitaal belang voor de overleving van endotheelcellen. VEGF is een familie van cytokines, waarbij VEGF-A het prototype is en het meest voorkomt. Het wordt gevonden in de longen, nieren, hart, bijnieren, botten, hersenen en verschillende andere organen. In de bijnier is aangetoond dat VEGF wordt gestimuleerd door ACTH en beschermend kan zijn tegen atrofie bij gebruik van steroïden. Belangrijk met betrekking tot deze studie, een dierstudie toonde aan dat VEGF kan worden gestimuleerd door ACTH buiten de bijnieren, namelijk in osteoblasten in het bot. Osteoblasten hebben een MC2R-receptor die wordt gestimuleerd door ACTH, wat leidt tot een stijging van de VEGF-waarden.