Az adrenokortikotrop hormon hatása a vaszkuláris endothel növekedési faktor felszabadulására gyermekeknél

Probléma: A krónikus szteroidhasználat számos mellékhatást okoz, amelyek közül a csontbetegség és a mellékvese-szuppresszió jelentős morbiditást okoz. Nagyon gyakori a csontbetegség, amely magában foglalja az osteopeniát, a töréseket és az oszteonekrózist. Krónikus szteroidokat szedő betegeknél a törések akár 30-50%-ban, az alacsony csontsűrűség (BMD) akár 50%-ában fordulhat elő, és legfeljebb 40%-ban van valamilyen fokú osteonecrosis. A szteroidhasználat másik gyakori mellékhatása a HPA tengely elnyomása. Ez a páciens endogén kortizol- és ACTH-termelésének csökkenését okozhatja, ami akár több hónapig is eltarthat, mire a szteroidkezelés abbahagyása után visszatér a kiindulási értékre. A mellékvese-szuppresszió diagnosztizálása nehéz lehet. Létezik olyan irodalom, amely azt mutatja, hogy az ACTH serkentheti a VEGF felszabadulását (in vitro és állatokon végzett in vivo vizsgálatok), amely egyaránt véd a csontbetegségekkel szemben, és használható az exogén cosyntropin beadás markereként. A tanulmány elsődleges célja annak bemutatása, hogy az ACTH képes növelni a VEGF-szintet egészséges emberekben.

Csontbetegség: Amint fentebb említettük, a krónikus szteroidokat szedő betegeknél nagy a kockázata a jelentős csonthatások kialakulásának. A glükokortikoidok az oszteoblasztok apoptózisát és csökkent funkcióját okozzák, ugyanakkor csökkentik az oszteoklasztok apoptózisát, ami összességében csökkent csontképződést és magasabb reszorpciót eredményez. Ez alacsony BMD-hez és törésekhez vezet. Az oszteonekrózist glükokortikoidok is okozhatják, amelyek csökkent angiogenezist okoznak a csont nagy kockázatú területein (azaz a combcsont fejében). Egy nyulakon végzett vizsgálat kimutatta, hogy az ACTH használata véd az oszteonekrózis ellen azáltal, hogy serkenti az oszteoblasztokat a VEGF felszabadítására, ami fenntartja a jó véráramlást a csontok e magas kockázatú területein. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy az ACTH-termelő agyalapi mirigydaganatban szenvedő Cushing-szindrómás betegek BMD-csökkenése kisebb volt, mint a mellékvese-kortizol-termelő daganatos betegeknél. Ez az eredmény arra utal, hogy az ACTH védelmet nyújt az osteopenia ellen (még magas szteroidszint esetén is). Ennek a védőhatásnak a mechanizmusa nem tisztázott, de lehet, hogy a VEGF ACTH-stimulációja okozza. Nem ismert, hogy az ACTH növeli-e a VEGF-et emberben, és meg kell-e határozni a szükséges dózist és a válasz időtartamát.

Alacsony dózisú ACTH stimulációs teszt (LDAST): Számos módszer létezik a mellékvese-elégtelenség (AI) értékelésére, azonban az LDAST a legjobb a központi AI és a szteroid által kiváltott mellékvese-szuppresszió (SIAS) diagnosztizálására. A Metyrapon teszt nagyon specifikus, de magában hordozza az akut AI kialakulásának kockázatát, és kórházi kezelést igényel. Az inzulin tolerancia teszt az AI diagnosztizálásának arany standardja, de magában hordozza a hipoglikémia kockázatát is. A "standard" vagy nagy dózisú (250 mcg) ACTH stimulációs teszt jó teszt az elsődleges AI diagnosztizálására is, de hamis negatív eredményeket eredményezhet, amelyek kihagyják a központi AI-ban vagy SIAS-ben szenvedő betegeket, amelyek jelentős morbiditással (centrális AI-ra való érzékenységgel) járhatnak. csak 73%). Az elsődleges AI emelkedett ACTH-szinttel is diagnosztizálható, de a központi AI és a SIAS általában alacsony vagy normál ACTH-val rendelkezik. Ezért az LDAST tesztet azért hozták létre, hogy segítsen növelni a központi AI-ban szenvedő betegek diagnosztizálásának arányát, és a központi AI-val szembeni érzékenység 93%. Az LDAST-nak azonban számos korlátozása van. A Cosyntropint 250 mcg-os fiolákban adják ki, amelyet a nagy dózisú teszthez használnak. és 1 mcg-ra kell hígítani az LDAST-hoz. A gyógyszer azt is megkockáztatja, hogy az IV csőhöz tapad. Ezért alkalmanként nem adják be igazán a betegnek, ami álpozitív eredményt okozhat (az ACTH-ra adott kortizol válasz hiánya nem az AI-nak köszönhető, hanem annak, hogy soha nem kapott cosyntropint). E korlátok miatt a központi AI diagnosztizálásának specifitása 90%. Ez arra késztetheti a tolmácsoló orvost, hogy diagnosztizálja az AI-t, és hidrokortizont írjon fel, ha a beteg valójában nem szenvedett AI-ban.

Ha az LDAST pozitív kontrollja kimutatta, hogy a cosyntropin megfelelően elérte a beteget, akkor ez segítene abban, hogy az endokrinológus felismerje a hamis pozitív eredményt. Ahogy fentebb említettük, a VEGF-et az ACTH stimulálja állatokban. Ha a VEGF-szinteket kortizolszinttel mérik, és azok egy meghatározott küszöb fölé emelkednek, a tolmácsoló orvos jobban érezheti magát, ha tudja, hogy a tesztet megfelelően adták be. Ahhoz, hogy a VEGF jó kontrollérték legyen, szignifikánsan növekednie kell a koszintropinra adott válaszreakcióban, és gyorsan és egy adag után (az LDAST egy óráig tart), és függetlennek kell lennie a kortizolválasztól. A fenti in vitro vizsgálatban a szteroiddal kezelt sejtekben szignifikánsan megemelkedett a VEGF-szint az ACTH-kezelést követő egy órán belül, és a VEGF-érték akár négy órán keresztül is emelkedett maradt. Egy tanulmányban, amely azt vizsgálta, hogy a VEGF lehet-e diagnosztikus biomarker a felnőttek akut stroke és a stroke utánzók közötti különbségtételhez, a VEGF szignifikáns emelkedése volt a stroke megjelenése idején az átlagos normál értékhez képest (a csúcs medián 1700 pg/ml interkvartilis értékkel). tartomány 1500-1900; kiindulási medián 466, interkvartilis tartomány 392-649). Feltételezték, hogy a VEGF növekedésének mechanizmusa ebben az esetben egy hipoxiás ingernek köszönhető. Úgy tűnik azonban, hogy a VEGF akutan stimulálható (potenciálisan az ingerlést követő egy órán belül), és képes több szórással is megemelkedni a normál medián kiindulási érték fölé emberekben.

VEGF: A vaszkuláris endothel növekedési faktor egy citokin glikoprotein, amely az angiogenezisért vagy új vérerek képződéséért felelős. Ezenkívül képes fenntartani a véredények sűrűségét, vastagságát és permeabilitását, és létfontosságú az endothelsejtek túléléséhez. A VEGF a citokinek családja, a VEGF-A a prototípus és a leggyakoribb. Megtalálható a tüdőben, a vesében, a szívben, a mellékvesékben, a csontokban, az agyban és számos más szervben. A mellékvesén belül kimutatták, hogy a VEGF-et az ACTH stimulálja, és védelmet nyújthat a szteroidhasználat során bekövetkező sorvadás ellen. A vizsgálat szempontjából fontos, hogy egy állatkísérlet kimutatta, hogy a VEGF stimulálható az ACTH-val a mellékveséken kívül, nevezetesen a csontban lévő oszteoblasztokban. Az oszteoblasztoknak van egy MC2R receptoruk, amelyet ACTH stimulál, ami a VEGF-szint emelkedéséhez vezet.