CN128在地中海贫血患者中的短期临床研究

1. 主要目标：

   • 研究16岁及以上地中海贫血患者多次口服CN128的耐受性和安全性。
   • 多次口服CN128研究CN128在16岁及以上地中海贫血患者中的药代动力学

2. 设计：

   该研究被设计为安全性、耐受性和药代动力学参数研究，Ib 期试验。

   该研究包括：

   • 多剂量耐受性和安全性研究：该试验将从给予 8 名受试者的较低剂量 CN128（20 毫克/千克体重 [bw]，bid）开始。第二组的剂量为 15 mg/kg bw，bid（ n=8).

   • 多次给药药代动力学：AUC 0-t、AUC 0-∞、Cmax、Tmax、t1/2、CL/F、Vd/F、MRT、λz、Css-av、Css-min、Css-max、蓄积率、波动指数等

3. 主题纳入标准：

   • 血清铁蛋白≥500μg/L的地中海贫血患者
   • 16岁及以上患者
   • 给药前HB≥80 g/L
   • 自愿参加实验，知情同意过程符合GCP要求。

4. 受试者排除标准：

   • 乙型肝炎表面抗原阳性、乙型肝炎核心抗体阳性和HBV-DNA阳性、丙型肝炎抗-HCV阳性、HIV阳性、梅毒螺旋体阳性
   • 活动性消化道疾病史（包括胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食管静脉曲张、溃疡性结肠炎、克罗恩病、消化道肿瘤、家族遗传性息肉）、消化道穿孔史、消化道手术史及对药物吸收的影响；其他研究人员认为，患有潜在肠道并发症的患者
   • 肝功能障碍（ALT 或 AST > 2.5×ULN）；或肾功能不全（血清肌酐 > 1.5×ULN）
   • 不受控制的活动性感染
   • 正在服用CYP3A强诱导剂或抑制剂药物或可能延长QT间期药物而无需暂时停用或暂时替代该药物的患者
   • 过敏体质：对CN128片的主要成分或辅料（微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸钠富马酸钠、欧巴代）过敏或禁忌者
   • 具有临床意义的心电图异常的患者：先天性长QT综合征或已知的长QT综合征家族史； QTc > 450ms（男性）或 QTc > 470ms（女性）；有临床意义的室性或房性心动过速患者等
   • 试验期间或试验后三个月内的计划生育参与者（含男性受试者）
   • 试验前3个月内有献血史的患者
   • 有吸烟史（每天超过 5 支香烟或含有同等尼古丁的产品）、酒精中毒（每周超过 14 个酒精单位：1 个酒精单位等于 10 mL 或 8 g 纯酒精；25 mL 40% 酒，330 mL 5% 啤酒、175 mL 12% 红酒分别等于 1.0、1.5、2.0 酒精单位）、药物滥用和毒瘾史
   • 试验药物使用前 48 小时内吸烟、饮酒或食用任何含有酒精、黄嘌呤或葡萄柚的食物（包括巧克力、茶、咖啡或可乐饮料）的患者
   • 受试者在服用研究药物前3个月内不得参加其他临床药物或仪器研究或其他一些临床研究，非干预性研究除外；
   • 尼古丁和尿液药物筛查结果阳性的患者
   • 静脉采血困难患者
   • 血液妊娠试验结果阳性的患者
   • 研究人员恢复不适合参加本研究的任何患者，例如：健康状况不佳、依从性差、不愿意或不能遵守治疗方案，包括延迟就诊

5. 用法：

   受试者从研究前一天的 21:00 开始禁食固体，并在给药前后 1 小时内禁食液体。 每个剂量组中的受试者在研究的第一天空腹接受单次给药。 在给药前和给药后48小时内（第3天给药前）的不同时间点采集血样。 第2天不给药，第3天至第8天连续给药，每天两次，早上空腹一次，12小时（±15分钟）一次。 第6、7、8天上午采集谷浓度血样。 第9天上午空腹单次给药。 在第9天给药前和给药后48小时内的不同时间点采集血样。 每剂用240mL温开水服用。除与药片一起服用的水外，应确保在第6天至第8天的谷浓度采血前后1小时和1小时后禁水。第1天和第9天早上给药前后。

6. CN128给药的药代动力学评估：

   CN128的PK参数包括AUC 0-t, AUC 0-∞, Cmax, Tmax, t1/2, CL/F, Vd/ F, MRT, λz, Css-av, Css-min, Css-max, Accumulation rate,波动指数等

7. 安全性和耐受性评估：

   根据给药后不良事件（AE）发生率、研究终止信息、生命体征（包括体温、脉搏、呼吸、坐位血压）和体格检查（包括身高、体重、一般情况、皮肤、颈部（含甲状腺）、眼、耳、鼻、咽、胸、腹、背、淋巴结、四肢及神经系统检查，实验室检查（血常规、尿常规、血生化、凝血功能、血清铁、甲状腺和甲状旁腺功能），心电图评估状态。

8. 统计数据：

   • 药代动力学分析：

Phoenix WinNonlin软件(Pharsight Corporation, version 7.0)用于根据剂量估计和分析非房室模型的PK参数。 实时计算药动学参数，充分反映药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄的特点。 每个参与者的 PK 参数根据以下方法计算。 PK参数包括：

AUC0-t、AUC0-∞、Cmax、Tmax、t1/2、CL/F、Vd/F、MRT、λz、Css_av、Css_min、Css_max、累积率和波动指数。

对各时间点血浆中药物浓度的未转化数据进行描述性统计：AUC0 t、AUC0-∞、Cmax、Tmax、t1/2、CL/F、Vd/F、MRTλz、Css_av、Css_min、Css_max、R和东风。 描述性统计用于分析数量(N)、算术平均数、几何平均数、标准偏差(SD)、CV、最小值、中值和最大值。 根据研究组绘制平均和个体时间-浓度曲线。

• 安全性分析 所有 AE、治疗紧急不良事件 (TEAE)、药物相关 TEAE、3 级或以上 TEAE、严重不良事件 (SAE)、药物相关 SAE、导致死亡的 TEAE、导致试验终止的 TEAE、药物对导致试验终止的相关 TEAE 和导致停止使用试验药物的药物相关 TEAE 进行了案例编号、受试者编号和发生率的总结。 这些具有不同分类的 AE 发生率的 P 值通过 Fisher 精确检验计算。

根据系统器官分类（SOC）、首选术语（PT ) 和学习小组。 还根据 SOC、PT 和研究组总结了 TEAE 和药物相关 TEAE 的严重程度。

按计划时间点和研究分组汇总生命体征、12导联心电图、体格检查、临床实验室检查等参数测量值及相对于基线的变化。

确定人体多剂量的剂量限制毒性 (DLT)；确定人体多剂量的最大耐受剂量 (MTD)。