Kortsiktig klinisk studie av CN128 i thalassemipatienter

1. Primära mål:

   • Att studera toleransen och säkerheten för multipel oral administrering av CN128 hos patienter med talassemi i åldern 16 år och äldre.
   • Att studera farmakokinetiken för CN128 hos talassemipatienter i åldern 16 och uppåt genom flera orala administreringar av CN128

2. Design:

   Studien är utformad som en studie av säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetiska parametrar, fas Ib-studie.

   Studien består av:

   • Multipeldostolerans- och säkerhetsstudie: Försöket börjar med den lägre dosen av CN128 som ges till 8 försökspersoner (20 mg/kg kroppsvikt [bw], två gånger dagligen). Dosen för den andra gruppen är 15 mg/kg kroppsvikt, två gånger ( n=8).

   • Farmakokinetik för flera administreringar: AUC 0-t, AUC 0-∞, Cmax, Tmax, t1/2, CL/F, Vd/F, MRT, λz, Css-av, Css-min, Css-max, Ackumuleringshastighet, Fluktuationsindex osv.

3. Inklusionskriterier för ämne:

   • Talassemipatienter med serumferritin ≥ 500 µg/L
   • Patienter från 16 år och uppåt
   • HB≥80 g/L före administrering
   • Delta frivilligt i experimentet och processen för att erhålla informerat samtycke uppfyllde kraven i GCP.

4. Uteslutningskriterier för ämne:

   • Hepatit B ytantigenpositiv, hepatit B kärnantikropp positiv och HBV-DNA positiv, hepatit C anti-HCV positiv, HIV positiv, Treponema pallidum positiv
   • Historik av aktiva sjukdomar i matsmältningskanalen (inklusive magsår, duodenalsår, gastroesofageala varicer, ulcerös kolit, Crohns sjukdom, tumörer i matsmältningskanalen, familjär genetiska polyper), historia av perforering i matsmältningskanalen, historia av operation i matsmältningskanalen och påverkan på läkemedelsabsorption, och andra utredare tror att patienter med potentiella intestinala komplikationer
   • Leverdysfunktion (ALT eller AST > 2,5×ULN); eller nedsatt njurfunktion (serumkreatinin > 1,5×ULN)
   • Okontrollerade aktiva infektioner
   • Patienter som för närvarande tar CYP3A starka inducerare eller hämmande läkemedel eller läkemedel som kan förlänga QT-intervallet utan att tillfälligt avbryta användningen eller tillfälligt utbyte av nämnda läkemedel
   • Allergisk konstitution: allergisk mot eller med kontraindikation av huvudingredienser eller hjälpämnen i CN128 tabletter (mikrokristallin cellulosa, tvärbunden natriumkarboximetylcellulosa, kiseldioxid, natriumstearatfumarat, Opadry)
   • Patienter som har onormalt EKG med klinisk betydelse: medfödd långt QT-syndrom eller känd familjehistoria med långt QT-syndrom; QTc > 450 ms (man) eller QTc > 470 ms (hona); patienter som har ventrikulär eller atriell takyarytmi med klinisk betydelse m.m
   • Familjeplaneringsdeltagare (inklusive manliga försökspersoner) under eller inom tre månader efter försöket
   • Patienter med en historia av blodgivning inom 3 månader före prövningen
   • Patienter med en historia av rökning (mer än 5 cigaretter eller produkter med motsvarande nikotin per dag), alkoholism (mer än 14 enheter alkohol per vecka: 1 alkoholenhet motsvarar 10 ml eller 8 g ren alkohol; 25 ml 40 % sprit, 330 mL 5 % öl, 175 mL 12 % rött vin motsvarar 1,0, 1,5 respektive 2,0 alkoholenheter), drogmissbruk och missbrukshistoria
   • Patienter som röker, dricker eller äter mat som innehåller alkohol, xantin eller grapefrukt (inklusive choklad, te, kaffe eller coladrycker) inom 48 timmar före användning av testläkemedlet
   • Försökspersonerna bör inte delta i andra kliniska läkemedels- eller instrumentstudier eller andra kliniska studier inom 3 månader innan de tar studieläkemedlet, förutom icke-interventionella studier;
   • Patienter med positiva resultat av nikotin- och urinläkemedelsscreening
   • Patienter med svårigheter med venös bloduppsamling
   • Patienter med positiva blodgraviditetstestresultat
   • Varje patient med tillstånd som utredarna återupptar olämpliga för att delta i denna studie, såsom: dåligt hälsotillstånd, dålig följsamhet, ovilja eller oförmåga att följa behandlingsregimer, inklusive försenade besök

5. Användande:

   Försökspersonerna började fasta för fasta substanser från kl. 21:00 dagen före studien och för vätska inom 1 timme före och efter administreringen. Försökspersoner i varje dosgrupp fick en enda administrering den första dagen av studien på fastande mage. Blodprover togs vid olika tidpunkter före och inom 48 timmar efter administreringen (före administreringen dag 3). Ingen administrering utfördes på dag 2. kontinuerlig administrering utfördes från dag 3 till dag 8, två gånger om dagen, en gång på morgonen på fastande mage, en gång på 12 timmar (±15 min). Blodproverna i dalkoncentrationen togs på morgonen dag 6, 7 och 8. På morgonen dag 9 genomfördes en enda administrering på fastande mage. Blodprover togs vid olika tidpunkter före och inom 48 timmar efter administreringen dag 9. Varje dos togs med 240 ml varmt vatten. Förutom vattnet som togs tillsammans med tabletterna, bör det säkerställas att vattnet var förbjudet i 1 timme före och efter blodprovstagningen i dalen från dag 6 till dag 8 och 1 timme före och efter administreringen på morgonen dag 1 och dag 9.

6. Farmakokinetisk bedömning av administrering av CN128:

   PK-parametrar för CN128 inkluderar AUC 0-t, AUC 0-∞, Cmax, Tmax, t1/2, CL/F, Vd/F, MRT, λz, Css-av, Css-min, Css-max, ackumuleringshastighet, Fluktuationsindex osv.

7. Säkerhets- och tolerabilitetsbedömningar:

   Utvärderingen baserades på förekomsten av biverkningar (AE) efter administreringen, information om studieavslutning, vitala tecken (inklusive kroppstemperatur, puls, andning, sittande blodtryck) och fysisk undersökning (inklusive längd, vikt, allmäntillstånd, hud, hals (inklusive sköldkörteln), ögon, öron, näsa, hals, bröst, buk, rygg, lymfkörtlar, lemmar och nervsystem samt laboratorietester (blodrutin, urinrutin, blodbiokemi, koagulationsfunktion, serumjärn, sköldkörtel och bisköldkörtelfunktion), EKG för att utvärdera status.

8. Statistik:

   • Farmakokinetisk analys:

Phoenix WinNonlin programvara (Pharsight Corporation, version 7.0) användes för att uppskatta och analysera parametrarna för PK i icke-atrioventrikulär modell enligt dosering. De farmakokinetiska parametrarna beräknades i realtid för att helt återspegla egenskaperna hos läkemedelsabsorption, distribution, metabolism och utsöndring i människokroppen. PK-parametrarna för varje deltagare beräknades enligt följande metoder. PK-parametrar inkluderar:

AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, Tmax, t1/2, CL/F, Vd/F, MRT, λz, Css_av, Css_min, Css_max, Ackumuleringshastighet och Fluktuationsindex.

Beskrivande statistik sammanfattades på otransformerade data om läkemedelskoncentration i plasma vid varje tidpunkt: AUC0 t, AUC0-∞, Cmax, Tmax, t1/2, CL/F, Vd/F, MRTλz, Css_av, Css_min, Css_max, R och DF. Beskrivande statistik användes i analysen av antal (N), aritmetiskt medelvärde, geometriskt medelvärde, standardavvikelse (SD), CV, minimum, median och maximum. Genomsnittliga och individuella tidskoncentrationskurvor ritades enligt studiegruppen.

• Säkerhetsanalys Alla AE, behandlingsuppkomna biverkningar (TEAE), läkemedelsrelaterade TEAE, grad 3 eller högre TEAE, allvarliga biverkningar (SAE), läkemedelsrelaterade SAE, TEAE som leder till dödsfall, TEAE som leder till avslutande av prövningen, läkemedel -relation TEAE som leder till avslutande av prövningen och läkemedelsrelaterat TEAE som leder till avbrytande av användningen av testläkemedlet sammanfattades för fallnummer, försökspersonnummer och incidensfrekvens. P-värdet för förekomsten av dessa AE med olika klassificeringar beräknades med Fishers exakta test.

TEAE, SAE, läkemedelsrelaterad TEAE, läkemedelsrelaterad SAE, TEAE som leder till att studien avslutades och TEAE som leder till att droganvändningen avbröts sammanfattades och beskrevs enligt systemorganklassificeringen (SOC), föredragen terminologi (PT ) och studiegrupp. Svårighetsgraden av TEAE och läkemedelsrelaterad TEAE sammanfattades också enligt SOC, PT och studiegrupper.

Det uppmätta värdet av parametrar och förändringar från baslinjen för vitala tecken, 12-avlednings-EKG, fysisk undersökning, klinisk laboratorieundersökning etc. sammanfattades enligt den planerade tidpunkten och studiegruppen.

Bestäm dosbegränsad toxicitet av multipeldos hos människa (DLT); Bestäm den maximala tolererbara dosen av multipeldos hos människa (MTD).