Estudo Clínico de Curto Prazo de CN128 em Pacientes com Talassemia

1. Objetivos primários:

   • Estudar a tolerância e a segurança da administração oral múltipla de CN128 em pacientes com talassemia com idade igual ou superior a 16 anos.
   • Estudar a farmacocinética de CN128 em pacientes com talassemia com 16 anos ou mais por administração oral múltipla de CN128

2. Projeto:

   O estudo foi concebido como um estudo de segurança, tolerabilidade e parâmetros farmacocinéticos, ensaio de fase Ib.

   O estudo é composto por:

   • Tolerância de dose múltipla e estudo de segurança: O estudo começará com a dose mais baixa de CN128 dada a 8 indivíduos (20 mg/kg de peso corporal [pc], bid). A dose do segundo grupo é de 15 mg/kg bw, bid ( n=8).

   • Farmacocinética de administração múltipla: AUC 0-t, AUC 0-∞, Cmax, Tmax, t1/2, CL/F, Vd/ F, MRT, λz, Css-av, Css-min, Css-max, taxa de acumulação, Índice de flutuação, etc.

3. Critérios de inclusão de assunto:

   • Pacientes com talassemia com ferritina sérica ≥ 500 µg/L
   • Pacientes com 16 anos ou mais
   • HB≥80 g/L antes da administração
   • Participar voluntariamente do experimento e o processo de obtenção de consentimento informado atendeu aos requisitos do GCP.

4. Critérios de exclusão de assunto:

   • Positivo para antígeno de superfície de hepatite B, positivo para anticorpo core de hepatite B e positivo para HBV-DNA, positivo para anti-HCV para hepatite C, positivo para HIV, positivo para Treponema pallidum
   • História de doenças ativas do trato digestivo (incluindo úlcera gástrica, úlcera duodenal, varizes gastroesofágicas, colite ulcerativa, doença de Crohn, tumores do trato digestivo, pólipos genéticos familiares), história de perfuração do trato digestivo, história de cirurgia do trato digestivo e influência na absorção de drogas, e outros investigadores acreditam que pacientes com potenciais complicações intestinais
   • Disfunção hepática (ALT ou AST > 2,5×LSN); ou disfunção renal (creatinina sérica > 1,5 × LSN)
   • Infecções ativas descontroladas
   • Pacientes em uso de medicamentos indutores ou inibidores fortes do CYP3A ou medicamentos que possam prolongar o intervalo QT sem suspensão temporária do uso ou substituição temporária dos referidos medicamentos
   • Constituição alérgica: alérgica a ou com contra-indicação dos ingredientes principais ou excipientes dos comprimidos CN128 (celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio reticulada, sílica, fumarato de estearato de sódio, Opadry)
   • Pacientes com ECG anormal com significado clínico: síndrome do QT longo congênito ou história familiar conhecida de síndrome do QT longo; QTc > 450ms (masculino) ou QTc > 470ms (feminino); pacientes com taquiarritmia ventricular ou atrial com significado clínico, etc.
   • Participantes do planejamento familiar (incluindo indivíduos do sexo masculino) durante ou dentro de três meses após o estudo
   • Pacientes com histórico de doação de sangue até 3 meses antes do estudo
   • Pacientes com histórico de tabagismo (mais de 5 cigarros ou produtos com nicotina equivalente por dia), alcoolismo (mais de 14 unidades de álcool por semana: 1 unidade de álcool equivale a 10 mL ou 8 g de álcool puro; 25 mL de licor a 40%, 330 mL 5% de cerveja, 175 mL de 12% de vinho tinto equivale a 1,0, 1,5, 2,0 unidades de álcool, respectivamente), abuso de drogas e histórico de dependência
   • Pacientes que fumam, bebem ou comem qualquer alimento que contenha álcool, xantina ou toranja (incluindo chocolate, chá, café ou bebidas à base de cola) dentro de 48 horas antes do uso do medicamento em teste
   • Os indivíduos não devem participar de outro estudo clínico de medicamento ou instrumento ou algum outro estudo clínico dentro de 3 meses antes de tomar o medicamento do estudo, exceto para estudos não intervencionais;
   • Pacientes com resultados positivos de nicotina e triagem de drogas na urina
   • Pacientes com dificuldade na coleta de sangue venoso
   • Pacientes com resultados positivos de teste de gravidez no sangue
   • Qualquer paciente com condições que os investigadores considerem inadequadas para participar deste estudo, como: estado de saúde ruim, baixa adesão, falta de vontade ou incapacidade de cumprir os regimes de tratamento, incluindo visitas atrasadas

5. Uso:

   Os indivíduos começaram a jejuar para sólidos a partir das 21h do dia anterior ao estudo e para líquidos 1 h antes e após a administração. Os indivíduos em cada grupo de dose receberam uma única administração no primeiro dia do estudo com o estômago vazio. Amostras de sangue foram coletadas em diferentes momentos antes e dentro de 48 horas após a administração (antes da administração no dia 3). Nenhuma administração foi realizada no dia 2. A administração contínua foi realizada do dia 3 ao dia 8, duas vezes ao dia, uma vez pela manhã com o estômago vazio, uma vez a cada 12 horas (±15min). As amostras de sangue da concentração do vale foram coletadas pela manhã nos dias 6, 7 e 8. Na manhã do dia 9, uma única administração foi realizada com o estômago vazio. Amostras de sangue foram coletadas em diferentes momentos antes e dentro de 48 horas após a administração no dia 9. Cada dose foi tomada com 240 mL de água morna. Exceto para a água tomada junto com os comprimidos, deve-se garantir que a água foi banida por 1 hora antes e depois da coleta de amostra de sangue de concentração do vale do dia 6 ao dia 8 e 1 hora antes e depois da administração pela manhã no dia 1 e no dia 9.

6. Avaliação farmacocinética da administração de CN128:

   Os parâmetros PK de CN128 incluem AUC 0-t, AUC 0-∞, Cmax, Tmax, t1/2, CL/F, Vd/F, MRT, λz, Css-av, Css-min, Css-max, Taxa de acumulação, Índice de flutuação, etc.

7. Avaliações de segurança e tolerabilidade:

   A avaliação foi baseada na taxa de incidência de eventos adversos (EA) após a administração, informações sobre o término do estudo, sinais vitais (incluindo temperatura corporal, pulso, respiração, pressão arterial sentada) e exame físico (incluindo altura, peso, condição geral, pele, pescoço (incluindo tireóide), olhos, ouvidos, nariz, garganta, tórax, abdômen, costas, gânglios linfáticos, membros e exames do sistema nervoso e exames laboratoriais (rotina de sangue, rotina de urina, bioquímica sanguínea, função de coagulação, ferro sérico, glândula tireóide e função da glândula paratireóide), ECG para avaliar o estado.

8. Estatisticas:

   • Análise farmacocinética:

O software Phoenix WinNonlin (Pharsight Corporation, versão 7.0) foi utilizado para estimar e analisar os parâmetros de PK em modelo não atrioventricular de acordo com a dosagem. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados em tempo real para refletir completamente as características de absorção, distribuição, metabolismo e excreção do fármaco no corpo humano. Os parâmetros PK de cada participante foram calculados de acordo com os seguintes métodos. Os parâmetros PK incluem:

AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, Tmax, t1/2, CL/F, Vd/F, MRT, λz, Css_av, Css_min, Css_max, taxa de acumulação e índice de flutuação.

Estatísticas descritivas foram resumidas em dados não transformados de concentração de droga no plasma em cada ponto de tempo: AUC0 t, AUC0-∞, Cmax, Tmax, t1/2, CL/F, Vd/F, MRTλz, Css_av, Css_min, Css_max, R e DF. A estatística descritiva foi utilizada na análise de Número (N), média aritmética, média geométrica, desvio padrão (DP), CV, mínimo, mediana e máximo. Curvas médias e individuais de concentração de tempo foram traçadas de acordo com o grupo de estudo.

• Análise de segurança Todos os EA, eventos adversos emergentes do tratamento (TEAE), TEAE relacionados ao medicamento, TEAE de grau 3 ou superior, eventos adversos graves (SAE), EAG relacionados ao medicamento, TEAE levando à morte, TEAE levando ao término do estudo, medicamento -relação TEAE levando ao término do estudo e TEAE relacionado ao medicamento levando à descontinuação do uso do medicamento em teste foram resumidos para número de caso, número de sujeitos e taxa de incidência. O valor de P para a incidência desses EAs com diferentes classificações foi calculado pelo teste exato de Fisher.

TEAE, SAE, TEAE relacionado ao medicamento, SAE relacionado ao medicamento, TEAE levando ao término do estudo e TEAE levando à descontinuação do uso do medicamento foram resumidos e descritos de acordo com a classificação de sistema de órgãos (SOC), terminologia preferencial (PT ) e grupo de estudos. A gravidade do TEAE e do TEAE relacionado ao medicamento também foi resumida de acordo com SOC, PT e grupos de estudo.

O valor medido dos parâmetros e alterações da linha de base dos sinais vitais, ECG de 12 derivações, exame físico, exame clínico laboratorial, etc. foram resumidos de acordo com o ponto de tempo planejado e o grupo de estudo.

Determinar a toxicidade limitada por dose de doses múltiplas em humanos (DLT); Determine a dose máxima tolerável de dose múltipla em humanos (MTD).