普乐兰治疗小儿急性胃肠炎的疗效 (EPTAGE)

研究设计：这将是一项随机、全盲、安慰剂对照试验，分配比例为 1:1。

研究人群：13-120 个月大的儿童，在纳入研究时因急性胃肠炎 (AGE) 持续至少 24 小时但不超过 72 小时而住院或需要去急诊室就诊。

研究的背景：研究参与者将从华沙医科大学儿科教学临床医院的 4 个儿科科室因 AGE 需要住院或急诊科 (ED) 咨询的患者中招募。

干预前评估：

我们将在住院或急诊就诊后 24 小时内根据身体检查和与护理人员的访谈评估研究的纳入和排除标准。 将计算 BMI 并将其放入 WHO 百分位数图表中。 为了确定 AGE 的病因，将在干预前收集粪便样本进行病毒检测（轮状病毒、腺病毒和诺如病毒标记物）。 如果出现粪便微生物学检查的任何指征（病情严重或症状持续时间长，需要特殊治疗的患者，或患有潜在慢性疾病的患者），将对粪便样本进行培养。 护理人员将被告知干预的目的、方法、安全性和研究过程。 为了确保评估的参数和终点具有可比性，将应用适当的尺度。 为了评估腹泻的严重程度，将使用改良的 Vesikari 评分。 脱水程度将通过WHO量表和欧洲儿科胃肠病、肝病和营养学会（ESPGHAN）推荐的临床脱水量表（CDS）进行评估。 布里斯托尔粪便量表将有助于客观化粪便稠度的评估。

随机化：

随机化将涉及将患者随机分配到 A 组或 B 组。分层随机化设计为使用两个亚组。 将根据登记时腹泻的持续时间创建亚组：24-48 小时（短期腹泻-SLD）和 48-72 小时（长期腹泻-LLD）。 每个小组的参与者将被随机分配到研究组（实验组或对照组），每组四人。

分配隐藏和盲法：

将活性产品和安慰剂制备、称重、包装在相同的瓶子中，并由制造商用随机数字签名，数字具有盲意。 有关分配的信息将存放在部门行政部分安全位置的密封信封中，由未参与研究的独立人员保管。 研究产品将以四个一盒的形式交付给主要研究人员，确保每个盒子中有 2 个活性样品和 2 个安慰剂样品。 随后的盒子将用于分配亚组 A 和 B 中的连续患者。通过打开每个后续盒子，盒子中的瓶子数量将由研究人员随机分配给子组中的下四个患者。 瓶子里的东西看起来和味道都一样。 在研究完成之前，研究人员、护理人员、患者和负责统计分析的人员将对干预不知情。

干涉：

分配给实验组的儿童将接受 Imunoglukan PH4 口服混悬液（1 毫升糖浆中含有 10 毫克的普鲁兰和 10 毫克的维生素 C），剂量为 1 毫升/5 千克体重，而对照组的患者将接受安慰剂：维生素 C 口服混悬液（1 毫升糖浆中含有 10 毫克维生素 C），剂量为 1 毫升/5 公斤体重。 两种糖浆每天早上服用一次，在第一餐之前，直到 AGE 迹象消退（< 3 次大便/24 小时和大便稠度正常化 - 根据布里斯托尔大便量表 2-5 级）或直到第 14 次干预日。

伴随治疗：

为确保适当的补液，两组患者都将根据每日液体需求接受口服补液盐（ORS）或静脉输液（如有必要）。 将提供正常饮食。 如有必要，每位患者将接受解热镇痛药（布洛芬、对乙酰氨基酚）和止吐药（昂丹司琼）。 患者将不会接受可能干扰疾病进程的其他药物（益生菌、Diosmectite、Racecadotril）。 如果出现适应症，患者将根据 ESPGHAN 的建议接受抗生素治疗

跟进：

住院期间，医生将每天对患者进行检查，评估脱水程度，是否需要静脉补液或伴随治疗。 评估结果将记录在病例报告表 (CRF) 中。 在住院期间和住院之后，护理人员都会在日记中记录 AGE 症状（每天大便次数、大便的稠度和伴随症状，例如 发烧、呕吐、腹痛）。 完整的日记将通过电子邮件或电话交谈从护理人员那里收集。 出院后，护理人员将有可能联系医生，接受有关口服补液和最终副作用的基本咨询。

数据管理：

将为每位患者创建包含所有量表和问卷的编码纸质 CRF。 完成观察后，由护理人员完成的症状日记数据将由医生传输到纸质 CRF 中。 完成研究后，来自 CRF 的数据将由两名独立人员传输至两个电子数据库，以确认数据的准确性。 电子数据库和 CRF 将在统计分析系统 (SAS) 软件中准备。 收集到的数据将被妥善存储，以供数据验证。 将维护数据的机密性，包括研究参与者的个人数据。

不良事件 (AE) 将根据预先制定的程序记录每个 AE 并报告给研究人员和制造商。

样本量：

奥特曼列线图用于估计实验组和对照组的样本量。 为了证明实验组和对照组中 AGE 症状持续时间 24 小时的临床相关差异，显着性水平为 5%，功效为 90%，假设每组变量的标准差为 40 小时，样本为 110需要患者（每组 55 名患者）。 考虑到研究期间有 10% 的参与者流失，我们估计样本量为 120 名患者（每个实验组和对照组 60 名患者）。

统计分析：

描述性统计将用于总结基线特征。 意向性治疗 (ITT) 和按方案分析将用于呈现研究结果。 如果 Shapiro-Wilk 检验的 p 值大于 0.05，将使用学生 t 检验对 A 组和 B 组进行主要终点（腹泻持续时间）的比较。 否则，将使用 Mann-Whitney U 检验。 如果在研究的第 14 天之前退出或未完成观察，将进行对数秩检验。 卡方检验或 Fisher 精确检验将用于比较 A 组和 B 组的不良事件发生率和腹泻严重程度。 统计显着性将基于 p 值为 5% 的双尾检验。 所有估计值都将以 95% 的置信区间呈现。

修正案一：

所提出的协议包含生物伦理委员会于 2020 年 5 月 11 日批准的修正案。 这些变化的主要原因是在研究开始的前 11 个月中，招募速度不尽如人意。 详细分析显示，与上一年相比，我科因 AGE 住院的人数有所减少，并且难以满足纳入标准。 在接下来的几个月里，COVID 大流行显着限制了在我们医院住院的患者人数。 到做出改变时，我们只招募了三名患者参与研究。

由于列出的原因，我们对协议进行了以下更改：

1. 该协议的第一版假设仅在住院儿童中招募患者。 该修正案还引入了在急诊室需要咨询的儿童中招募的可能性。
2. 最初，仅在儿科临床评估单位（发起和开展研究的单位）招募患者。 该修正案引入了华沙医科大学儿科教学临床医院的其他 4 个诊所，包括急诊科。
3. 招募患者的年龄组最初为 13-60 个月（最大 6 岁），扩展到 13-120 个月（最大 10 岁）的大龄儿童。

修正案 2

所提出的协议包含生物伦理委员会于 2021 年 12 月 13 日批准的修正案。 这些变化的主要原因是招募速度不尽如人意，这是由于 SARS-CoV2 大流行导致住院患者的情况发生重大变化造成的。 到做出改变时，我们只招募了 10 名患者参与研究。

1. 该修正案引入了另外两个患者招募地点：华沙儿童医院儿科和波兰特热布尼察医院儿科。
2. 该修正案引入了招募因急性腹泻而需要门诊咨询的儿童的可能性。