Эффективность плеврана в лечении острого гастроэнтерита у детей (EPTAGE)

Дизайн исследования: это будет рандомизированное, полностью слепое, плацебо-контролируемое исследование с распределением 1:1.

Исследуемая популяция: дети в возрасте 13–120 месяцев, госпитализированные или нуждающиеся в посещении отделения неотложной помощи из-за острого гастроэнтерита (ОГЭ), длящегося не менее 24 часов, но не более 72 часов на момент включения в исследование.

Условия исследования: Участники исследования будут набраны из пациентов, нуждающихся в госпитализации в 4 педиатрических отделениях или консультировании в отделении неотложной помощи (ED) в связи с возрастом в Детской учебной клинической больнице Варшавского медицинского университета.

Оценка до вмешательства:

Мы оценим критерии включения и исключения исследования в течение 24 часов после госпитализации или посещения отделения неотложной помощи на основе физического осмотра и интервью с лицами, осуществляющими уход. ИМТ будет рассчитан и помещен в таблицы процентилей ВОЗ. Чтобы определить этиологию AGE, перед вмешательством будет взят образец стула для вирусных тестов (маркеры рота-, адено- и норовирусов). Если есть какие-либо показания для микробиологического исследования стула (пациент в тяжелом состоянии или с длительными симптомами, у которого рассматривается специфическое лечение, или пациент с сопутствующим хроническим заболеванием), образец стула будет культивирован. Лица, осуществляющие уход, будут проинформированы о цели, методах, безопасности вмешательства и ходе исследования. Для обеспечения сопоставимости оцениваемых параметров и конечных точек будут применяться соответствующие шкалы. Для оценки тяжести диареи будет использоваться модифицированная шкала Весикари. Степень обезвоживания будет оцениваться с помощью шкалы ВОЗ и шкалы клинической дегидратации (CDS), рекомендованной Европейским обществом детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания (ESPGHAN). Бристольская шкала формы стула поможет объективизировать оценку консистенции стула.

Рандомизация:

Рандомизация будет включать случайное распределение пациентов в группу А или В. Стратифицированная рандомизация была разработана с использованием двух подгрупп. Подгруппы будут созданы в зависимости от продолжительности диареи на момент включения: 24–48 ч (кратковременная диарея — SLD) и 48–72 ч (длительная диарея — LLD). Участники каждой подгруппы будут случайным образом распределены по исследовательским группам (экспериментальным или контрольным) блоками по четыре человека.

Сокрытие и ослепление аллокации:

Активный продукт и плацебо будут приготовлены, взвешены, упакованы в идентичные флаконы и подписаны производителем случайными числами со слепым значением чисел. Информация о выделении будет храниться в запечатанном конверте в надежном месте в административной части отделения у независимого лица, не участвующего в исследовании. Исследуемый продукт будет доставлен главному исследователю в коробках по четыре штуки, что обеспечит конкуренцию двух активных и двух плацебо-образцов в каждой коробке. Последующие ящики будут использоваться для распределения последовательных пациентов в подгруппах A и B. При открытии каждого последующего ящика количество бутылок в ящике будет случайным образом назначено исследователем следующим четырем пациентам в подгруппе. Содержимое бутылок будет выглядеть и иметь одинаковый вкус. Исследователи, лица, осуществляющие уход, пациенты и лицо, ответственное за статистический анализ, не будут знать о вмешательстве до завершения исследования.

Вмешательство:

Дети, выделенные в экспериментальную группу, будут получать суспензию для приема внутрь Имуноглюкан РН4 (10 мг плевральной плевры и 10 мг витамина С в 1 мл сиропа) в дозе 1 мл/5 кг массы тела, а пациенты контрольной группы будут получать плацебо. : пероральная суспензия витамина С (10 мг витамина С в 1 мл сиропа) в дозе 1 мл/5 кг массы тела. Оба сиропа будут вводиться один раз в день утром, перед первым приемом пищи, до исчезновения признаков ВОЗРАСТА (< 3 стула/24 часа и нормализация консистенции стула - степень 2-5 по Бристольской шкале формы стула) или до 14-го числа. день вмешательства.

Сопутствующее лечение:

Чтобы обеспечить надлежащую регидратацию, пациенты в обеих группах будут получать раствор для пероральной регидратации (ОРС) или внутривенные жидкости, если это необходимо, в соответствии с ежедневными потребностями в жидкости. Нормальная диета будет доставлена. При необходимости каждый пациент получит жаропонижающее, обезболивающее (ибупрофен, ацетаминофен) и противорвотное средство (ондансетрон). Пациенты не будут получать другие лекарства, которые могут повлиять на течение болезни (пробиотики, диосмектит, рацекадотрил). При наличии показаний пациент получит антибиотик в соответствии с рекомендациями ESPGHAN.

Следовать за:

Во время госпитализации пациенты будут ежедневно осматриваться врачом с оценкой степени обезвоживания, необходимости внутривенной регидратации или сопутствующего лечения. Результаты оценки будут записаны в форму отчета о болезни (CRF). Как во время, так и после госпитализации лицо, осуществляющее уход, будет записывать симптомы ВОЗРАСТА в дневнике (количество стулов в день, их консистенция и сопутствующие симптомы, например, лихорадка, рвота, боль в животе). Полные дневники будут собираться у опекунов по электронной почте или по телефону. После выписки у лиц, осуществляющих уход, будет возможность связаться с врачом, чтобы получить базовую консультацию по поводу пероральной регидратации и возможных побочных эффектов.

Управление данными:

Для каждого пациента будет создана закодированная бумажная ИРК, содержащая все шкалы и вопросники. После завершения наблюдения данные из дневников симптомов, заполненных лицами, осуществляющими уход, будут перенесены врачом в бумажные версии ИРК. После завершения исследования данные из ИРК будут переданы в две электронные базы данных двумя независимыми лицами для подтверждения точности данных. Электронная база данных и ИРК будут подготовлены в программном обеспечении системы статистического анализа (SAS). Собранные данные будут надлежащим образом сохранены, чтобы их можно было проверить. Конфиденциальность данных, в том числе персональных данных участников исследования, будет сохранена.

Побочные явления (НЯ) Каждое НЯ будет регистрироваться и сообщаться исследователю и производителю в соответствии с заранее установленной процедурой.

Размер образца:

Номограмма Альтмана использовалась для оценки размера выборки экспериментальной и контрольной групп. Чтобы продемонстрировать клинически значимую разницу в 24 часа в продолжительности симптомов AGE в экспериментальной и контрольной группах, с уровнем значимости 5% и мощностью 90%, предполагая, что стандартное отклонение переменной в каждой группе составляет 40 часов, выборка из 110 потребуются пациенты (по 55 пациентов в каждой группе). С учетом 10% отсева участников во время исследования мы оценили размер выборки в 120 пациентов (по 60 пациентов в каждой экспериментальной и контрольной группе).

Статистический анализ:

Для обобщения базовых характеристик будет использоваться описательная статистика. Для представления результатов исследования будет использоваться анализ намерения лечить (ITT) и анализ по протоколу. Сравнение групп А и В по первичной конечной точке (продолжительность диареи) будет выполняться с помощью t-критерия Стьюдента, если p-значение критерия Шапиро-Уилка будет >0,05. В противном случае будет использоваться U-критерий Манна-Уитни. В случае отсева или незавершенных наблюдений до 14-го дня исследования будет проведен логарифмический ранговый тест. Критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера будет использоваться для сравнения групп А и В с точки зрения частоты нежелательных явлений и тяжести диареи. Статистическая значимость будет основываться на двусторонних критериях с p-значением 5%. Все оценки будут представлены с доверительным интервалом 95%.

Поправка № 1:

Представленный протокол содержит поправки, одобренные Комитетом по биоэтике 11 мая 2020 г. Основной причиной этих изменений стали неудовлетворительные темпы набора в первые 11 месяцев от начала обучения. Детальный анализ выявил снижение количества госпитализаций по поводу ВОЗРАСТА в нашем отделении по сравнению с предыдущим годом и трудности с выполнением критериев включения. В последующие месяцы пандемия COVID значительно ограничила количество пациентов, госпитализированных в нашу больницу. К моменту внесения изменений мы набрали в исследование только трех пациентов.

По перечисленным причинам мы внесли следующие изменения в протокол:

1. Первая версия протокола предполагала набор больных только среди госпитализированных детей. Поправка ввела возможность набора также среди детей, нуждающихся в консультировании в отделении неотложной помощи.
2. Первоначально пациентов набирали только в отделении педиатрии с отделом клинической оценки (подразделение, инициировавшее и проводившее исследование). Поправка ввела 4 другие клиники Педиатрической учебной клинической больницы Варшавского медицинского университета, включая отделение неотложной помощи.
3. Возрастная группа набранных пациентов первоначально 13–60 месяцев (до 6 лет) была расширена за счет детей старшего возраста 13–120 месяцев (до 10 лет).

Поправка № 2

Представленный протокол содержит поправки, одобренные Комитетом по биоэтике 13 декабря 2021 г. Основной причиной этих изменений стали неудовлетворительные темпы набора, вызванные значительным изменением профиля госпитализированных пациентов из-за пандемии SARS-CoV2. К моменту внесения изменений мы набрали в исследование только десять пациентов.

1. Поправка ввела два других места для набора пациентов: отделение педиатрии Варшавской детской больницы и отделение педиатрии больницы Тшебница, Польша.
2. Поправка ввела возможность набора детей, нуждающихся в амбулаторном консультировании по поводу острой диареи.